Badanie fazy I AZD5363 + olaparyb + durwalumab u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem litym (MEDIPAC)

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji.
2. Wiek >= 21 lat
3. Potwierdzone histologicznie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, które mają radiologiczne dowody progresji choroby w momencie włączenia do badania i co najmniej 2 mierzalne zmiany, co do których uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby odniosła korzyść z dalszej terapii konwencjonalnej, lub dla których nie jest dostępna standardowa terapia. Chociaż jest to opcjonalne, tam gdzie jest to wykonalne i bezpieczne, badacz powinien dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać seryjne biopsje guza od włączonych pacjentów.
4. Dostarczenie zarchiwizowanego bloku tkanki guza (lub co najmniej 10 nowo wyciętych, niebarwionych szkiełek), jeśli takie próbki istnieją w ilości wystarczającej do analizy
5. Dowolna liczba wcześniejszych schematów chemioterapii będzie dozwolona i może obejmować leki biologiczne
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1;

7. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i czynność narządów w ciągu 2 tygodni leczenia badanym lekiem;

   • Odpowiednia funkcja hematologiczna zdefiniowana jako:

     (i) płytki krwi >= 100 x 109/l w fazie zwiększania dawki, (ii) hemoglobina >= 6,21 mmol/l lub 10 g/dl, (iii) ANC >= 1,5 x 109/l, (iv) WBC >= 3,0 x 109/L. Tolerowane jest odchylenie do 5%. Transfuzje i czynniki wzrostu są dozwolone przed iw trakcie badania.

   • Czynność wątroby: bilirubina < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), AlAT i AspAT < 2,5-krotność GGN. U pacjentów z przerzutami do wątroby ALT i AST dopuszczalne jest <5-krotność GGN. Dopuszczalne jest odchylenie do 10%.
   • Prawidłowa czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny >= 60 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta: (140-Wiek) • Masa (kg)/(72 • kreatynina mg/dl); pomnóż przez 0,85, jeśli jest kobietą.
   • amylaza i lipaza <= 1,5 x GGN;
   • Granica fosfatazy alkalicznej <= 2,5 x GGN (<= 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę);
   • Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) (jeśli nie stosuje się leczenia przeciwkrzepliwego) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) <= 1,5 x GGN;
   • TSH i ACTH w normie

8. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą stosować co najmniej 2 wysoce skuteczne metody antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu + dowolnej kombinacji leków terapii lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii. Niesterylizowani partnerzy pacjentki muszą przez cały ten okres używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Dopuszczalną praktyką jest nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okres wymywania leku; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie kobiety powinny również powstrzymać się od karmienia piersią. Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

   • Ugruntowane stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji.
   • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego lub systemu wewnątrzmacicznego.
   • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku.
   • Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie).
   • Prawdziwa abstynencja

   • Nie wiadomo, czy AZD5363 ma zdolność wpływania na metabolizm hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego antykoncepcję hormonalną należy również łączyć z mechaniczną metodą antykoncepcji lub pacjentki muszą mieć dowód, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z poniższych kryteriów w momencie ekranizacja:

     • Okres pomenopauzalny: wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
     • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów
9. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu + dowolnej terapii skojarzonej lub 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki monoterapia durwalumabem. Nieangażowanie się w aktywność seksualną jest dopuszczalną praktyką; jednakże okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Pacjenci płci męskiej są zobowiązani do stosowania mechanicznych metod antykoncepcji i powstrzymania się od dawstwa nasienia przez cały czas trwania badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentom płci męskiej, którzy chcą spłodzić dzieci, należy zalecić zamrożenie próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Kobiety karmiące piersią są również wykluczone z udziału w badaniu.
10. W momencie rejestracji, jeśli pacjent był wcześniej leczony, od poważnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii upłynęły co najmniej 4 tygodnie; cztery tygodnie od jakiejkolwiek innej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym leków biologicznych. Pacjenci musieli wrócić do zdrowia po zdarzeniach związanych z leczeniem do <= G1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii (<= G2 wystarczające).
11. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
12. Pacjenci muszą ważyć co najmniej 30 kg
13. Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem punktu kontrolnego lub inhibitorem PARP w monoterapii zostaną dopuszczeni do badania

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z poważną chorobą medyczną, która zdaniem badacza nie może być odpowiednio kontrolowana za pomocą odpowiedniej terapii lub mogłaby zagrozić zdolności pacjenta do tolerowania tej terapii;
2. Radioterapia (z wyjątkiem planowanej lub trwającej paliatywnej radioterapii kości poza obszarem mierzalnej choroby) <= 3 tygodnie przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku

3. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badanym (IP) w ciągu 30 dni od pierwszej dawki AZD5363 lub odpowiadającego placebo.Leczenie jednym z poniższych:

   • nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku (<= 4 tygodnie w przypadku poprzedniej PD-1/PD-L1)
   • Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem terapii hormonalnej analogami LHRH do kastracji medycznej u pacjentów z rakiem prostaty, która jest dozwolona
   • Silne inhibitory lub induktory lub substraty CYP3A4 lub substraty CYP2D6 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca)
4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub nadciśnienie tętnicze kontrolowane (<140/90) po zastosowaniu więcej niż 3 leków przeciwnadciśnieniowych

5. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

   o Cukrzyca typu I

   o Stężenie glukozy w osoczu na czczo [poszczenie definiuje się jako brak przyjmowania kalorii przez co najmniej 8 godzin]: (i) >= 7,0 mmol/l (126 mg/dl) u pacjentów bez wcześniej rozpoznanej cukrzycy typu 2 (ii) ) >= 9,3 mmol/l (167 mg/dl) dla pacjentów z rozpoznaną wcześniej cukrzycą typu 2 (iii) Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) >=8,0% (63,9 mmol/mol). (iv) Zapotrzebowanie na insulinę lub więcej niż dwa doustne leki hipoglikemizujące do rutynowego leczenia i kontroli cukrzycy

6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 28 dni

7. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Osoby z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Osoby bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączone, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

8. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms uzyskany z 3 kolejnych zapisów EKG.
   • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko torsades de pointes, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
   • Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca Stopień >=2 wg NYHA.
   • Niekontrolowane niedociśnienie - SBP <90 mmHg i/lub DBP <50 mmHg.
   • Frakcja wyrzutowa serca poza zakresem normy lub <50% (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) mierzona za pomocą echokardiogramu (lub badania MUGA, jeśli echokardiogram nie może być wykonany lub jest niejednoznaczny). Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy dla miejsca .
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, znany zespół niedoboru odporności, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc (wykluczona jest również historia śródmiąższowej choroby płuc), poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
10. Białkomocz 3+ w teście paskowym lub >500 mg/24 godziny
11. Stężenie sodu lub potasu > stopień 1 wg CTCAE v4.1

12. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
14. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
15. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
16. Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
17. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
18. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej;
19. Klinicznie niestabilna, aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków;
20. Współistniejący rak (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że występuje całkowita remisja i nie stosuje się żadnej terapii tej choroby przez co najmniej 3 lata;
21. Pacjenci ze znacznie zmienioną chorobą lub niedrożnością przewodu pokarmowego, zespołem złego wchłaniania, niekontrolowanymi wymiotami lub biegunką lub niemożnością połykania leków doustnych.
22. Pacjenci z poważnymi schorzeniami psychicznymi lub medycznymi, które mogą zakłócać leczenie.
23. Pacjenci z wcześniejszym MDS/AML
24. Wymagaj terapeutycznych dawek leków przeciwzakrzepowych z warfaryną lub pochodnymi warfaryny. Dozwolone jest jednak leczenie heparyną drobnocząsteczkową (LMWH).
25. Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne bez sterydów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 1 miesiąc przed włączeniem do badania
26. Jednoczesna terapia z zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi;
27. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania