Vaiheen I tutkimus AZD5363:sta + Olaparibista + Durvalumabista potilailla, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain (MEDIPAC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus paikallisten laitosten ohjeiden mukaisesti.
2. Ikä >= 21
3. Histologisesti vahvistetut pitkälle edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, joilla on radiologista näyttöä taudin etenemisestä tutkimukseen tullessa ja vähintään 2 mitattavissa olevaa leesiota, joiden ei katsota hyötyvän tavanomaisesta jatkohoidosta tai joille ei ole saatavilla standardihoitoa. Vaikka se on valinnaista, jos se on mahdollista ja turvallista, tutkijan tulee tehdä kaikkensa saadakseen sarjakasvainbiopsiat tutkimukseen osallistuneilta potilailta.
4. Arkistoidun kasvainkudoslohkon (tai vähintään 10 äskettäin leikatun värjäytymättömän objektilasin) tarjoaminen, jos tällaisia ​​näytteitä on riittävä määrä analysoinnin mahdollistamiseksi
5. Mikä tahansa määrä aikaisempia kemoterapia-ohjelmia on sallittu, ja ne voivat sisältää biologisia lääkkeitä
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–1;

7. Potilailla on oltava riittävä luuytimen ja elinten toiminta 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta;

   • Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

     (i) verihiutaleet >= 100 x 109/l annoksen korotusvaiheessa, (ii) hemoglobiini >= 6,21 mmol/l tai 10 g/dl, (iii) ANC >= 1,5 x 109/l, (iv) valkosolut >= 3,0 x 109/l. Jopa 5 % poikkeama on sallittu. Verensiirrot ja kasvutekijät ovat sallittuja ennen tutkimusta ja koko tutkimuksen ajan.

   • Maksan toiminta: bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), ALAT ja ASAT < 2,5 kertaa ULN. Potilaille, joilla on maksametastaasi, ALAT- ja ASAT-arvot < 5 kertaa ULN sallitaan. Jopa 10 % poikkeama on hyväksyttävä.
   • Riittävä munuaisten toiminta: arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min, laskettuna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla: (140-ikä) • Paino (kg)/(72 • kreatiniini mg/dl); kerrotaan 0,85:llä, jos nainen.
   • Amylaasi ja lipaasi <= 1,5 x ULN;
   • Alkalisen fosfataasin raja <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN potilailla, joilla on syöpään liittyvä maksa);
   • Kansainvälinen normalisaatiosuhde (INR) (jos ei antikoagulaatiohoidossa) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) <= 1,5 x ULN;
   • Normaali TSH ja ACTH

8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 180 päivän ajan viimeisen durvalumabiannoksen + minkä tahansa lääkeyhdistelmän jälkeen. tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen. Naispotilaan steriloimattomien mieskumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen huumehoidon ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naispuolisten on myös pidättäydyttävä imettämästä koko tämän ajan. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat:

   • Oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö.
   • Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän sijoittaminen.
   • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa.
   • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä).
   • Todellinen pidättyvyys

   • Ei tiedetä, pystyykö AZD5363 vaikuttamaan hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden aineenvaihduntaan, joten hormonaalinen ehkäisy tulee yhdistää myös estemenetelmään tai potilaalla on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä. seulonta:

     • Postmenopausaalinen: määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
     • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla
9. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 180 päivän ajan viimeisen durvalumabiannoksen + minkä tahansa lääkeyhdistelmähoidon saamisesta tai 90 päivän kuluttua viimeisen annoksen saamisesta. durvalumabi monoterapia. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö; satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden on käytettävä ehkäisymenetelmiä ja pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta koko tutkimuksen ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miespotilaita, jotka haluavat synnyttää lapsia, tulee neuvoa järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimushoidon aloittamista. Myös imettävät naiset suljetaan tutkimuksen ulkopuolelle.
10. Ilmoittautumishetkellä, jos potilas on saanut aikaisempaa hoitoa, suuresta leikkauksesta tai sädehoidosta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa; neljä viikkoa mistä tahansa muusta aiemmasta syöpähoidosta, mukaan lukien biologiset lääkkeet. Potilaiden on oltava toipuneet hoitoon liittyvistä tapahtumistaan ​​<=G1:een lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja neuropatiaa (<= G2 riittävä).
11. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
12. Potilaiden tulee painaa vähintään 30 kg
13. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tarkistuspisteen estäjällä tai PARP-estäjän monoterapialla, saavat osallistua tutkimukseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on merkittävä lääketieteellinen sairaus, jota ei tutkijan mielestä voida riittävästi hallita asianmukaisella hoidolla tai jotka vaarantaisivat potilaan kyvyn sietää tätä hoitoa;
2. Sädehoito (lukuun ottamatta suunniteltua tai meneillään olevaa luuhun palliatiivista säteilyä mitattavissa olevan sairauden alueen ulkopuolella) <= 3 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen aloittamista

3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella (IP) 30 päivän sisällä ensimmäisestä AZD5363-annoksesta tai vastaavasta lumelääkkeestä. Hoito jollakin seuraavista:

   • Nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
   • Kaikki aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta peräisin olevat tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet 30 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta (<= 4 viikkoa aiemman PD-1/PD-L1:n osalta)
   • Kaikki muut solunsalpaaja-, immunoterapia- tai syöpälääkkeet 3 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa LHRH-analogeilla lääketieteelliseen kastraatioon eturauhassyöpäpotilailla, jotka ovat sallittuja.
   • Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat tai substraatit tai CYP2D6:n substraatit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (3 viikkoa mäkikuismalle)
4. Hallitsematon hypertensio tai hallinnassa oleva verenpaine (<140/90) useammalla kuin kolmella verenpainelääkkeellä

5. Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

   o tyypin I diabetes mellitus

   o Plasman paastoglukoosi [paasto määritellään kaloripitoisuuden puuttumiseksi vähintään 8 tunnin ajan]: (i) >= 7,0 mmol/L (126 mg/dl) potilailla, joilla ei ole aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus (ii). ) >= 9,3 mmol/L (167 mg/dl) potilailla, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus (iii) Glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1C) >=8,0 % (63,9 mmol/mol). (iv) Insuliinin tai useamman kuin kahden suun kautta otettavan hypoglykeemisen lääkkeen tarve diabeteksen rutiininomaiseen hoitoon ja hallintaan

6. Suuri kirurginen toimenpide viimeisen 28 päivän aikana

7. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joiden hormonikorvaushoito on vakaa
   • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   • Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms, saatu 3 peräkkäisestä EKG:stä.
   • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, mahdollinen torsades de pointes, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana tai muu samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.
   • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA-aste >=2.
   • Hallitsematon hypotensio - verenpaine <90 mmHg ja/tai verenpaine <50 mmHg.
   • Sydämen ejektiofraktio on normaalin laitosalueen ulkopuolella tai < 50 % (kumpi on suurempi) mitattuna kaikukardiogrammilla (tai MUGA-skannauksella, jos kaikukardiogrammia ei voida tehdä tai se on epäselvä). Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle normaalin alarajan alueella .
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, tunnettu immuunipuutosoireyhtymä, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus (myös interstitiaalinen keuhkosairaus suljetaan pois), vakava krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
10. Proteinuria 3+ mittatikkuanalyysissä tai >500 mg/24 tuntia
11. Natrium- tai kaliumtasot > CTCAE v4.1, luokka 1

12. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
13. Raskaana olevat tai imettävät naispuoliset henkilöt tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
14. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
15. Allogeenisen elinsiirron historia
16. Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
17. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( positiivisia HIV 1/2 vasta-aineita). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle
18. Hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativa munuaisten vajaatoiminta;
19. Kliinisesti epästabiili, aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja;
20. Samanaikainen syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä), ellei se ole täydellisessä remissiossa ja poissa kaikesta taudista vähintään 3 vuoden ajan;
21. Potilaat, joilla on merkittävästi sairas tai tukkeutunut maha-suolikanava, imeytymishäiriö, hallitsematon oksentelu tai ripuli tai kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
22. Potilaat, joilla on vakavia psykiatrisia tai lääketieteellisiä sairauksia, jotka voivat häiritä hoitoa.
23. Potilaat, joilla on aiempi MDS/AML
24. Vaadi terapeuttisia annoksia antikoagulaatiota varfariinilla tai varfariinijohdannaisilla. Hoito matalan molekyylipainon hepariinilla (LMWH) on kuitenkin sallittu.
25. Aivometastaasit tai selkäytimen kompressio, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja ilman steroideja ja kouristuslääkkeitä vähintään kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista
26. Samanaikainen hoito hyväksyttyjen tai tutkittavien syöpälääkkeiden kanssa;
27. Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa