Studie fáze I AZD5363 + Olaparib + Durvalumab u pacientů s pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem (MEDIPAC)

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas v souladu s místními institucionálními směrnicemi.
2. Věk >= 21
3. Histologicky potvrzené pokročilé nebo metastazující solidní nádory, které mají radiologický důkaz progresivního onemocnění při vstupu do studie a alespoň 2 měřitelné léze, u kterých se předpokládá, že pro ně není pravděpodobný přínos z další konvenční terapie, nebo pro které není dostupná žádná standardní terapie. Ačkoli je to volitelné, pokud je to možné a bezpečné, měl by zkoušející vynaložit veškeré úsilí k získání sériových biopsií nádoru od zařazených pacientů.
4. Poskytnutí archivovaného bloku nádorové tkáně (nebo alespoň 10 nově nařezaných nebarvených sklíček), pokud takové vzorky existují v množství dostatečném pro analýzu
5. Jakýkoli počet předchozích režimů chemoterapie bude povolen a může zahrnovat biologické léky
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1;

7. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánovou funkci do 2 týdnů od studijní léčby;

   • Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

     (i) krevní destičky >= 100 x 109/l ve fázi eskalace dávky, (ii) hemoglobin >= 6,21 mmol/l nebo 10 g/dl, (iii) ANC >= 1,5 x 109/l, (iv) WBC >= 3,0 x 109/l. Toleruje se odchylka do 5 %. Transfuze a růstové faktory jsou povoleny před a v průběhu studie.

   • Jaterní funkce: bilirubin < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), ALT a AST < 2,5 násobek ULN. U pacientů s metastázami v játrech jsou povoleny ALT a AST < 5krát ULN. Je přípustná odchylka až 10 %.
   • Adekvátní funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu >= 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta: (140-věk) • Hmotnost (kg)/(72 • kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.
   • Amyláza a lipáza <= 1,5 x ULN;
   • Limit alkalické fosfatázy <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny);
   • Mezinárodní normalizační poměr (INR) (pokud není na antikoagulační léčbě) a parciální tromboplastinový čas (PTT) <= 1,5 x ULN;
   • Normální TSH a ACTH

8. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň 2 vysoce účinné metody antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu + jakékoli lékové kombinace terapii nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii. Nesterilizovaní mužští partneři pacientky musí během tohoto období používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženy by se také měly během tohoto období zdržet kojení. Přijatelné metody antikoncepce jsou následující:

   • Zavedené používání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce.
   • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému.
   • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
   • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu).
   • Opravdová abstinence

   • Není známo, zda má AZD5363 schopnost ovlivňovat metabolismus hormonální antikoncepce, proto by hormonální antikoncepce měla být kombinována také s bariérovou metodou antikoncepce nebo musí mít pacientky důkaz o schopnosti otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při promítání:

     • Postmenopauzální: definováno jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
     • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací
9. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat mužský kondom a spermicid od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky durvalumabu + jakákoli kombinovaná léčba nebo 90 dnů po obdržení poslední dávky monoterapie durvalumabem. Neúčastnit se sexuální aktivity je přijatelná praxe; příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Od pacientů mužského pohlaví se vyžaduje, aby používali bariérové ​​metody antikoncepce a zdrželi se darování spermatu během studie a 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Mužům, kteří si přejí zplodit děti, by mělo být doporučeno, aby si před zahájením studijní léčby zajistili zmrazení vzorků spermatu. Ze studia jsou vyloučeny i kojící ženy.
10. V době registrace, pokud pacient podstoupil předchozí léčbu, musí být alespoň 4 týdny od velké operace nebo radiační terapie; čtyři týdny od jakékoli jiné předchozí protinádorové léčby včetně biologických léků. Pacienti se musí zotavit z příhod souvisejících s léčbou do <=G1 s výjimkou alopecie a neuropatie (<= dostatečná G2).
11. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
12. Pacienti musí vážit alespoň 30 kg
13. Pacientům dříve léčeným inhibitorem kontrolního bodu nebo monoterapií inhibitorem PARP bude umožněn vstup do studie

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se závažným onemocněním, které podle názoru zkoušejícího nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozilo pacientovu schopnost tuto terapii tolerovat;
2. Radiace (kromě plánovaného nebo probíhajícího paliativního záření do kosti mimo oblast měřitelného onemocnění) <= 3 týdny před zahájením první dávky studovaného léku

3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem (IP) do 30 dnů od první dávky AZD5363 nebo odpovídajícího placeba. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 30 dnů od první dávky studijní léčby (<= 4 týdny pro předchozí PD-1/PD-L1)
   • Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorová léčiva během 3 týdnů od první dávky studijní léčby, s výjimkou hormonální terapie s analogy LHRH pro lékařskou kastraci u pacientů s rakovinou prostaty, která je povolena
   • Silné inhibitory nebo induktory nebo substráty CYP3A4 nebo substráty CYP2D6 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované)
4. Nekontrolovaná hypertenze nebo kontrolovaná hypertenze (<140/90) u více než 3 antihypertenziv

5. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   o Diabetes mellitus I. typu

   o Plazmatická glukóza nalačno [lačno je definováno jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin]: (i) >= 7,0 mmol/L (126 mg/dl) u pacientů bez předchozí diagnózy diabetes mellitus 2. typu (ii ) >= 9,3 mmol/l (167 mg/dl) u pacientů s již existující diagnózou diabetes mellitus 2. typu (iii) Glykosylovaný hemoglobin (HbA1C) >=8,0 % (63,9 mmol/mol). (iv) Požadavek na inzulín nebo více než dvě perorální hypoglykemické léky pro rutinní léčbu a kontrolu diabetu

6. Velký chirurgický výkon za posledních 28 dní

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
   • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG.
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
   • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání Stupeň NYHA >=2.
   • Nekontrolovaná hypotenze - STK <90 mmHg a/nebo DBP <50 mmHg.
   • Srdeční ejekční frakce mimo ústavní rozmezí normálu nebo < 50 % (podle toho, co je vyšší) měřeno echokardiogramem (nebo MUGA skenem, pokud echokardiogram nelze provést nebo je neprůkazný). Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod spodní hranicí normálu pro dané místo .
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, syndrom známé imunodeficience, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění (intersticiální plicní onemocnění v anamnéze bude rovněž vyloučeno), závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
10. Proteinurie 3+ při analýze proužkem nebo >500 mg/24 hodin
11. Hladiny sodíku nebo draslíku > CTCAE v4.1 stupeň 1

12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
14. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
15. Historie alogenní transplantace orgánů
16. Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
17. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA
18. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
19. Klinicky nestabilní, aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika;
20. Souběžná rakovina (kromě nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu děložního čípku in situ), pokud není v úplné remisi a bez léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let;
21. Pacienti s významně nemocným nebo neprůchodným gastrointestinálním traktem, malabsorpcí, nekontrolovaným zvracením nebo průjmem nebo neschopností polykat perorální léky.
22. Pacienti se závažnými psychiatrickými nebo zdravotními stavy, které by mohly narušovat léčbu.
23. Pacienti s předchozím MDS/AML
24. Vyžaduje terapeutické dávky antikoagulace s warfarinem nebo deriváty warfarinu. Léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) je však povolena.
25. Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní bez steroidů a antikonvulziv alespoň 1 měsíc před vstupem do studie
26. Souběžná léčba schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky;
27. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie