Фаза I исследования AZD5363 + олапариб + дурвалумаб у пациентов с прогрессирующими или метастатическими злокачественными новообразованиями солидной опухоли (MEDIPAC)

Критерии включения:

1. Все пациенты должны подписать информированное согласие в соответствии с местными руководящими принципами учреждения.
2. Возраст >= 21
3. Гистологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли, которые имеют рентгенологические признаки прогрессирования заболевания при включении в исследование и по крайней мере 2 поддающихся измерению поражения, которые считаются маловероятными для пользы от дальнейшей традиционной терапии или для которых стандартная терапия недоступна. Хотя это и необязательно, но там, где это практически возможно и безопасно, исследователь должен приложить все усилия для получения серии биопсий опухолей у включенных в исследование пациентов.
4. Предоставление архивного блока опухолевой ткани (или не менее 10 свежесрезанных неокрашенных предметных стекол), если такие образцы существуют в количестве, достаточном для проведения анализа.
5. Допускается любое количество предшествующих режимов химиотерапии, которые могут включать биологические препараты.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 1;

7. У пациентов должна быть адекватная функция костного мозга и органов в течение 2 недель исследуемого лечения;

   • Адекватная гематологическая функция определяется как:

     (i) тромбоциты >= 100 x 109/л в фазе повышения дозы, (ii) гемоглобин >= 6,21 ммоль/л или 10 г/дл, (iii) ANC >= 1,5 x 109/л, (iv) лейкоциты >= 3,0 х 109/л. Допускается отклонение до 5%. Переливания и факторы роста разрешены до и во время исследования.

   • Функция печени: билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), АЛТ и АСТ < 2,5 раза выше ВГН. Для пациентов с метастазами в печень допускается превышение уровня АЛТ и АСТ < 5 раз от ВГН. Допускается отклонение до 10%.
   • Адекватная функция почек: предполагаемый клиренс креатинина >= 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта: (140-Возраст) • Масса (кг)/(72 • креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина.
   • Амилаза и липаза <= 1,5 x ULN;
   • Предел щелочной фосфатазы <= 2,5 х ВГН (<= 5 х ВГН для пациентов с раком, поражающим печень);
   • Международное нормализационное отношение (МНО) (если не проводится антикоагулянтная терапия) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <= 1,5 x ВГН;
   • Нормальный ТТГ и АКТГ

8. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 2 высокоэффективных метода контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы дурвалумаба + любой комбинации препаратов. терапии или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки в течение всего этого периода должны пользоваться мужским презервативом и спермицидом. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Воздержание от половой жизни в течение всего периода лечения наркотиками и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Субъекты женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение этого периода. Приемлемые методы контрацепции следующие:

   • Установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
   • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы.
   • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
   • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте).
   • Истинное воздержание

   • Неизвестно, обладает ли AZD5363 способностью влиять на метаболизм гормональных контрацептивов, поэтому гормональная контрацепция также должна сочетаться с барьерным методом контрацепции, или пациенты должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев на момент скрининг:

     • Постменопауза: определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств.
     • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
9. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы дурвалумаба + любой комбинированной терапии или через 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия дурвалумабом. Отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны использовать барьерные методы контрацепции и воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентам мужского пола, желающим стать отцами, следует рекомендовать организовать замораживание образцов спермы до начала исследуемого лечения. Кормящие женщины также исключаются из участия в исследовании.
10. На момент регистрации, если пациент ранее проходил лечение, должно пройти не менее 4 недель после серьезной операции или лучевой терапии; четыре недели после любой другой предыдущей противораковой терапии, включая биологические препараты. Пациенты должны восстановиться после событий, связанных с лечением, до <=G1, за исключением алопеции и невропатии (достаточно <= G2).
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
12. Пациенты должны весить не менее 30 кг.
13. Пациенты, ранее получавшие монотерапию ингибитором контрольных точек или ингибитором PARP, будут допущены к участию в исследовании.

Критерий исключения:

1. Пациенты с серьезной соматической болезнью, которую, по мнению исследователя, невозможно адекватно контролировать соответствующей терапией или которая ставит под угрозу способность пациента переносить эту терапию;
2. Облучение (за исключением запланированного или продолжающегося паллиативного облучения кости за пределами области измеряемого заболевания) <= 3 недели до начала приема первой дозы исследуемого препарата

3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом (IP) в течение 30 дней после первой дозы AZD5363 или соответствующего плацебо. Лечение любым из следующих:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата (<= 4 недель для предыдущего PD-1/PD-L1)
   • Любая другая химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата, за исключением разрешенной гормональной терапии аналогами ЛГРГ для медицинской кастрации у пациентов с раком предстательной железы.
   • Мощные ингибиторы или индукторы или субстраты CYP3A4 или субстраты CYP2D6 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя)
4. Неконтролируемая гипертензия или контролируемая гипертензия (<140/90) при приеме более 3 антигипертензивных препаратов

5. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

   о Сахарный диабет I типа

   o Глюкоза плазмы натощак [голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов]: (i) >= 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) для пациентов без ранее существовавшего диагноза сахарного диабета 2 типа (ii ) >= 9,3 ммоль/л (167 мг/дл) для пациентов с ранее существовавшим диагнозом сахарного диабета 2 типа (iii) Гликозилированный гемоглобин (HbA1C) >=8,0% (63,9 ммоль/моль). (iv) Потребность в инсулине или более чем двух пероральных гипогликемических препаратах для рутинного лечения и контроля диабета

6. Серьезная хирургическая процедура в течение последних 28 дней

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Субъекты с витилиго или алопецией
   • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc)> 470 мс, полученный из 3 последовательных ЭКГ.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, потенциальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет или любые сопутствующие заболевания. препараты, удлиняющие интервал QT.
   • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность NYHA Grade >=2.
   • Неконтролируемая гипотензия - САД <90 мм рт.ст. и/или ДАД <50 мм рт.ст.
   • Фракция выброса сердца за пределами установленного диапазона нормы или <50% (в зависимости от того, что выше) при измерении с помощью эхокардиограммы (или сканирования MUGA, если эхокардиограмма не может быть выполнена или неубедительна). Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы для данного учреждения. .
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, известный синдром иммунодефицита, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких (интерстициальное заболевание легких в анамнезе также будет исключено), серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
10. Протеинурия 3+ при анализе полосками или >500 мг/24 часа
11. Уровни натрия или калия > CTCAE v4.1 класс 1

12. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
13. Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
14. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
15. История аллогенной трансплантации органов
16. Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
17. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
18. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа;
19. Клинически нестабильная, активная инфекция, требующая системных антибиотиков;
20. Сопутствующий рак (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), за исключением случаев полной ремиссии и прекращения лечения этого заболевания в течение как минимум 3 лет;
21. Пациенты со значительным заболеванием или обструкцией желудочно-кишечного тракта, мальабсорбцией, неконтролируемой рвотой или диареей или неспособностью глотать пероральные препараты.
22. Пациенты с серьезными психическими или медицинскими состояниями, которые могут помешать лечению.
23. Пациенты с МДС/ОМЛ в анамнезе
24. Требуются терапевтические дозы антикоагулянтов с варфарином или производными варфарина. Однако лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) разрешено.
25. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного отсутствия стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование
26. Сопутствующая терапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами;
27. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование