Estudo de Fase I de AZD5363 + Olaparibe + Durvalumabe em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos (MEDIPAC)

Critério de inclusão:

1. Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado de acordo com as diretrizes institucionais locais.
2. Idade >= 21
3. Tumores sólidos avançados ou metastáticos histologicamente confirmados que têm evidência radiológica de doença progressiva na entrada do estudo e pelo menos 2 lesões mensuráveis, que são consideradas improváveis ​​de se beneficiar de terapia convencional adicional ou para as quais nenhuma terapia padrão está disponível. Embora opcional, onde praticável e seguro, todo esforço deve ser feito pelo investigador para obter biópsias seriadas de tumores de pacientes inscritos.
4. Fornecimento de um bloco de tecido tumoral arquivado (ou pelo menos 10 lâminas recém-cortadas não coradas) onde tais amostras existam em quantidade suficiente para permitir a análise
5. Qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores será permitido e pode incluir produtos biológicos
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1;

7. Os pacientes devem apresentar função adequada da medula óssea e dos órgãos dentro de 2 semanas após o tratamento do estudo;

   • Função hematológica adequada definida como:

     (i) plaquetas >= 100 x 109/L na fase de escalonamento de dose, (ii) hemoglobina >= 6,21 mmol/L ou 10 g/dL, (iii) CAN >= 1,5 x 109/L, (iv) WBC >= 3,0 x 109/L. Até 5% de desvio é tolerado. Transfusões e fatores de crescimento são permitidos antes e durante o estudo.

   • Função hepática: bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), ALT e AST < 2,5 vezes o LSN. Para pacientes com metástase hepática, ALT e AST < 5 vezes o LSN é permitido. Até 10% de desvio é aceitável.
   • Função renal adequada: depuração de creatinina estimada >= 60 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault: (140-Idade) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher.
   • Amilase e lipase <= 1,5 x LSN;
   • Limite de fosfatase alcalina <= 2,5 x LSN (<= 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer);
   • Razão de normalização internacional (INR) (se não estiver em terapia de anticoagulação) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,5 x LSN;
   • TSH e ACTH normais

8. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 2 métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 180 dias após a última dose de durvalumabe + qualquer combinação de medicamentos terapia ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe. Parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o tratamento medicamentoso e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. As mulheres também devem abster-se de amamentar durante este período. Os métodos de contracepção aceitáveis ​​são os seguintes:

   • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados.
   • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
   • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
   • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado).
   • Verdadeira abstinência

   • Não se sabe se o AZD5363 tem a capacidade de afetar o metabolismo dos contraceptivos hormonais, portanto, a contracepção hormonal também deve ser combinada com um método contraceptivo de barreira ou as pacientes devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

     • Pós-menopausa: definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
     • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
9. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final de durvalumabe + qualquer terapia combinada de medicamentos ou 90 dias após o recebimento da dose final de monoterapia com durvalumabe. Não se envolver em atividade sexual é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência ocasional, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino são obrigados a usar métodos contraceptivos de barreira e abster-se de doar esperma durante todo o estudo e por 180 dias após a última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início do tratamento do estudo. As mulheres que amamentam também são excluídas da entrada no estudo.
10. No momento do registro, se o paciente já fez tratamento anterior, deve ter pelo menos 4 semanas desde cirurgia de grande porte ou radioterapia; quatro semanas de qualquer outra terapia anti-câncer anterior, incluindo produtos biológicos. Os pacientes devem ter se recuperado de seus eventos relacionados ao tratamento para <= G1, com exceção de alopecia e neuropatia (<= G2 suficiente).
11. Expectativa de vida superior a 12 semanas
12. Os pacientes devem pesar pelo menos 30 kg
13. Pacientes previamente tratados com inibidor de check point ou monoterapia com inibidor de PARP serão permitidos no estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes com doença médica significativa que, na opinião do investigador, não pode ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometeria a capacidade do paciente de tolerar essa terapia;
2. Radiação (exceto radiação paliativa planejada ou contínua para osso fora da região mensurável da doença) <= 3 semanas antes de iniciar a primeira dose da medicação do estudo

3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental (IP) dentro de 30 dias após a primeira dose de AZD5363 ou placebo correspondente. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   • Quaisquer agentes em investigação ou drogas em estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento em estudo (<= 4 semanas para PD-1/PD-L1 anterior)
   • Quaisquer outros agentes quimioterápicos, imunoterápicos ou anticancerígenos dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, exceto terapia hormonal com análogos de LHRH para castração médica em pacientes com câncer de próstata, que são permitidos
   • Inibidores ou indutores potentes ou substratos de CYP3A4 ou substratos de CYP2D6 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João)
4. Hipertensão não controlada ou hipertensão controlada (<140/90) com mais de 3 agentes anti-hipertensivos

5. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

   o Diabetes mellitus tipo I

   o Glicose plasmática em jejum [jejum é definido como ausência de ingestão calórica por pelo menos 8 horas]: (i) >= 7,0mmol/L (126 mg/dL) para aqueles pacientes sem diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2 (ii ) >= 9,3 mmol/L (167mg/dL) para aqueles pacientes com diagnóstico pré-existente de diabetes mellitus tipo 2 (iii) Hemoglobina glicosilada (HbA1C) >=8,0% (63,9 mmol/mol). (iv) Necessidade de insulina ou mais de dois medicamentos hipoglicemiantes orais para tratamento e controle diabético de rotina

6. Grande procedimento cirúrgico nos últimos 28 dias

7. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
   • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 ms obtido de 3 ECGs consecutivos.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para torsades de pointes, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade ou qualquer fator concomitante medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
   • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva Grau NYHA >=2.
   • Hipotensão não controlada - PAS <90 mmHg e/ou PAD <50 mmHg.
   • Fração de ejeção cardíaca fora da faixa institucional de normal ou <50% (o que for maior) medida por ecocardiograma (ou varredura MUGA se um ecocardiograma não puder ser realizado ou for inconclusivo). Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do limite inferior do normal para o local .
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, síndrome de imunodeficiência conhecida, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial (história de doença pulmonar intersticial também será excluída), grave condições gastrointestinais crônicas associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
10. Proteinúria 3+ na análise dipstick ou >500 mg/24 horas
11. Níveis de sódio ou potássio > CTCAE v4.1 grau 1

12. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
13. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.
14. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
15. História do transplante alogênico de órgãos
16. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
17. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV
18. Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal;
19. Infecção ativa clinicamente instável que requer antibióticos sistêmicos;
20. Câncer concomitante (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que esteja em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos;
21. Pacientes com trato gastrointestinal significativamente doente ou obstruído, má absorção, vômitos ou diarreia descontrolados ou incapacidade de engolir medicamentos orais.
22. Pacientes com condições médicas ou psiquiátricas graves que possam interferir no tratamento.
23. Pacientes com SMD/AML anteriores
24. Requerem doses terapêuticas de anticoagulação com varfarina ou derivados da varfarina. No entanto, o tratamento com heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
25. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas, tratadas e estáveis ​​sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo
26. Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação;
27. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo