Fase I-undersøgelse af AZD5363 + Olaparib + Durvalumab hos patienter med avancerede eller metastatiske solide tumormaligniteter (MEDIPAC)

Inklusionskriterier:

1. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke i overensstemmelse med lokale institutionelle retningslinjer.
2. Alder >= 21
3. Histologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har radiologiske tegn på progressiv sygdom ved start af undersøgelsen og mindst 2 målbare læsioner, som vurderes usandsynligt at drage fordel af yderligere konventionel behandling, eller for hvilke der ikke er nogen standardterapi tilgængelig. Selvom det er valgfrit, hvor det er praktisk muligt og sikkert, bør investigator gøre alt for at opnå serielle tumorbiopsier fra patienter, der er tilmeldt.
4. Tilvejebringelse af en arkiveret tumorvævsblok (eller mindst 10 nyligt skåret ufarvede objektglas), hvor sådanne prøver findes i en mængde, der er tilstrækkelig til at muliggøre analyse
5. Et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer vil være tilladt og kan omfatte biologiske lægemidler
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1;

7. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og organfunktion inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandlingen;

   • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

     (i) blodplader >= 100 x 109/L i dosiseskaleringsfase, (ii) hæmoglobin >= 6,21 mmol/L eller 10 g/dL, (iii) ANC >= 1,5 x 109/L, (iv) WBC >= 3,0 x 109/L. Op til 5 % afvigelse tolereres. Transfusioner og vækstfaktorer er tilladt før og under hele undersøgelsen.

   • Leverfunktion: bilirubin < 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), ALT og ASAT < 2,5 gange ULN. For patienter med levermetastaser er ALAT og ASAT < 5 gange ULN tilladt. Op til 10 % afvigelse er acceptabel.
   • Tilstrækkelig nyrefunktion: estimeret kreatininclearance på >= 60 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault: (140-alder) • Masse (kg)/(72 • kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er.
   • Amylase og lipase <= 1,5 x ULN;
   • Alkalisk fosfatasegrænse <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer);
   • International normaliseringsratio (INR) (hvis ikke på antikoagulationsbehandling) og partiel tromboplastintid (PTT) <= 1,5 x ULN;
   • Normal TSH og ACTH

8. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 2 meget effektive præventionsmetoder fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + enhver lægemiddelkombination behandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige forsøgspersoner bør også afstå fra at amme i hele denne periode. Acceptable præventionsmetoder er som følger:

   • Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder.
   • Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system.
   • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
   • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet).
   • Ægte afholdenhed

   • Det vides ikke, om AZD5363 har kapacitet til at påvirke metabolismen af ​​hormonelle præventionsmidler, så hormonel prævention bør også kombineres med en barrierepræventionsmetode, eller patienter skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

     • Postmenopausal: defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
     • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
9. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab + enhver lægemiddelkombinationsbehandling eller 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ikke at deltage i seksuel aktivitet er en acceptabel praksis; dog er lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter skal bruge barrierepræventionsmetoder og afstå fra sæddonation under hele undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter, der ønsker at blive far til børn, bør rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Ammende kvinder er også udelukket fra studieadgang.
10. Hvis patienten på registreringstidspunktet har haft tidligere behandling, skal der være gået mindst 4 uger siden større operation eller strålebehandling; fire uger fra enhver anden tidligere anti-cancerbehandling, inklusive biologiske lægemidler. Patienterne skal være kommet sig over deres behandlingsrelaterede hændelser til <=G1 med undtagelse af alopeci og neuropati (<= G2 tilstrækkeligt).
11. Forventet levetid større end 12 uger
12. Patienter skal veje mindst 30 kg
13. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med checkpoint-hæmmer eller PARP-hæmmer monoterapi, vil være tilladt i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med betydelig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi;
2. Stråling (undtagen planlagt eller igangværende palliativ stråling til knogler uden for området for målbar sygdom) <= 3 uger før start af første dosis af undersøgelsesmedicin

3. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt (IP) inden for 30 dage efter den første dosis af AZD5363 eller tilsvarende placebo. Behandling med et af følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Ethvert forsøgsmiddel eller forsøgslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (<= 4 uger for tidligere PD-1/PD-L1)
   • Enhver anden kemoterapi, immunterapi eller anticancermidler inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen hormonbehandling med LHRH-analoger til medicinsk kastration hos patienter med prostatacancer, som er tilladt
   • Potente hæmmere eller inducere eller substrater af CYP3A4 eller substrater af CYP2D6 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon)
4. Ukontrolleret hypertension eller kontrolleret hypertension (<140/90) på mere end 3 antihypertensiva

5. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

   o Diabetes mellitus type I

   o Fastende plasmaglukose [fastende er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer]: (i) >= 7,0 mmol/L (126 mg/dL) for de patienter uden en forud eksisterende diagnose af type 2 diabetes mellitus (ii) ) >= 9,3 mmol/L (167 mg/dL) for de patienter med en allerede eksisterende diagnose af type 2-diabetes mellitus (iii) Glykosyleret hæmoglobin (HbA1C) >=8,0 % (63,9 mmol/mol). (iv) Krav til insulin eller mere end to orale hypoglykæmiske lægemidler til rutinemæssig diabetesbehandling og kontrol

6. Større kirurgisk indgreb inden for de sidste 28 dage

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Personer med vitiligo eller alopeci
   • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
   • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene

8. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er.
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
   • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller enhver anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
   • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt NYHA-grad >=2.
   • Ukontrolleret hypotension - SBP <90 mmHg og/eller DBP <50 mmHg.
   • Hjerteudstødningsfraktion uden for institutionelt område på normalt eller <50 % (alt efter hvad der er højest) målt ved ekkokardiogram (eller MUGA-scanning, hvis et ekkokardiogram ikke kan udføres eller er inkonklusivt). Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under nedre normalgrænse for stedet .
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, kendt immundefektsyndrom, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom (historie med interstitiel lungesygdom vil også være udelukket), kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
10. Proteinuri 3+ på oliepindsanalyse eller >500 mg/24 timer
11. Natrium- eller kaliumniveauer > CTCAE v4.1 grad 1

12. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)
13. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
14. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
15. Historie om allogen organtransplantation
16. Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
17. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter positive for hepatitis C (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA
18. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse;
19. Klinisk ustabil, aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika;
20. Samtidig cancer (undtagen ikke-melanom hudcancer eller carcinom in situ af livmoderhalsen), medmindre den er i fuldstændig remission og ude af al behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år;
21. Patienter med betydeligt syge eller blokerede mave-tarmkanalen, malabsorption, ukontrolleret opkastning eller diarré eller manglende evne til at sluge oral medicin.
22. Patienter med alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kan forstyrre behandlingen.
23. Patienter med tidligere MDS/AML
24. Kræver terapeutiske doser af antikoagulation med warfarin eller warfarinderivater. Behandling med lavmolekylær heparin (LMWH) er dog tilladt.
25. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile af steroider og antikonvulsiva i mindst 1 måned før indtræden i undersøgelsen
26. Samtidig behandling med godkendte eller eksperimenterende kræftbehandlingsmidler;
27. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart