Phase-I-Studie zu AZD5363 + Olaparib + Durvalumab bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten malignen soliden Tumoren (MEDIPAC)

Einschlusskriterien:

1. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien unterzeichnen.
2. Alter >= 21
3. Histologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore mit radiologischen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung bei Studieneintritt und mindestens 2 messbaren Läsionen, die als unwahrscheinlich von einer weiteren konventionellen Therapie profitieren werden oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist. Obwohl optional, sollte der Prüfarzt, sofern praktikabel und sicher, alle Anstrengungen unternehmen, um serielle Tumorbiopsien von den aufgenommenen Patienten zu erhalten.
4. Bereitstellung eines archivierten Tumorgewebeblocks (oder mindestens 10 neu geschnittener ungefärbter Objektträger), wenn solche Proben in einer ausreichenden Menge vorhanden sind, um eine Analyse zu ermöglichen
5. Eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata ist zulässig und kann Biologika enthalten
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1;

7. Die Patienten müssen innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlung eine angemessene Knochenmarkfunktion und Organfunktion aufweisen;

   • Angemessene hämatologische Funktion definiert als:

     (i) Blutplättchen >= 100 x 109/l in der Dosiseskalationsphase, (ii) Hämoglobin >= 6,21 mmol/l oder 10 g/dl, (iii) ANC >= 1,5 x 109/l, (iv) WBC >= 3,0 x 109/l. Bis zu 5 % Abweichung werden toleriert. Transfusionen und Wachstumsfaktoren sind vor und während der Studie erlaubt.

   • Leberfunktion: Bilirubin < 1,5-mal die obere Normgrenze (ULN), ALT und AST < 2,5-mal ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind ALT und AST < 5 mal ULN zulässig. Bis zu 10 % Abweichung sind akzeptabel.
   • Angemessene Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 60 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault: (140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); bei Frauen mit 0,85 multiplizieren.
   • Amylase und Lipase <= 1,5 x ULN;
   • Grenzwert für alkalische Phosphatase <= 2,5 x ULN (<= 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs);
   • International Normalization Ratio (INR) (wenn keine Antikoagulationstherapie) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) <= 1,5 x ULN;
   • Normales TSH und ACTH

8. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen 180 Tage lang nach der letzten Dosis von Durvalumab + einer beliebigen Arzneimittelkombination anzuwenden Therapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie. Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin müssen während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen sollten während dieser Zeit auch nicht stillen. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:

   • Etablierte Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden.
   • Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems.
   • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
   • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat).
   • Wahre Abstinenz

   • Es ist nicht bekannt, ob AZD5363 die Fähigkeit hat, den Metabolismus von hormonellen Kontrazeptiva zu beeinflussen, daher sollte die hormonelle Empfängnisverhütung auch mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung kombiniert werden oder Patienten müssen nachweislich nicht gebärfähig sein, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

     • Postmenopausal: definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen.
     • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht Tubenligatur
9. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von Durvalumab + einer Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Durvalumab-Monotherapie. Sich nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen, ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden und auf Samenspenden verzichten. Männlichen Patienten, die Kinder zeugen möchten, sollte geraten werden, vor Beginn der Studienbehandlung für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen. Auch stillende Frauen sind vom Studieneintritt ausgeschlossen.
10. Wenn der Patient eine vorherige Behandlung erhalten hat, muss zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 4 Wochen seit einer größeren Operation oder Strahlentherapie vergangen sein; vier Wochen nach jeder anderen früheren Krebstherapie, einschließlich Biologika. Die Patienten müssen sich von ihren behandlungsbedingten Ereignissen auf <= G1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie (<= G2 ausreichend).
11. Lebenserwartung über 12 Wochen
12. Die Patienten müssen mindestens 30 kg wiegen
13. Patienten, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren oder PARP-Inhibitoren als Monotherapie behandelt wurden, dürfen an der Studie teilnehmen

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer signifikanten medizinischen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer geeigneten Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann oder die Fähigkeit des Patienten, diese Therapie zu tolerieren, beeinträchtigen würde;
2. Bestrahlung (außer geplanter oder laufender palliativer Bestrahlung des Knochens außerhalb des Bereichs der messbaren Erkrankung) <= 3 Wochen vor Beginn der ersten Dosis der Studienmedikation

3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (IP) innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis von AZD5363 oder passendem Placebo. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (<= 4 Wochen für frühere PD-1/PD-L1)
   • Alle anderen Chemotherapien, Immuntherapien oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der Hormontherapie mit LHRH-Analoga zur medizinischen Kastration bei Patienten mit Prostatakrebs, die zulässig sind
   • Potente Inhibitoren oder Induktoren oder Substrate von CYP3A4 oder Substrate von CYP2D6 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut)
4. Unkontrollierte Hypertonie oder kontrollierte Hypertonie (<140/90) unter mehr als 3 Antihypertensiva

5. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   o Diabetes mellitus Typ I

   o Nüchtern-Plasmaglukose [Nüchtern ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden]: (i) >= 7,0 mmol/L (126 mg/dL) für Patienten ohne vorbestehende Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus (ii ) >= 9,3 mmol/L (167 mg/dL) für Patienten mit einer vorbestehenden Diagnose von Typ-2-Diabetes mellitus (iii) Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C) >= 8,0 % (63,9 mmol/mol). (iv) Bedarf an Insulin oder mehr als zwei oralen hypoglykämischen Medikamenten zur routinemäßigen Behandlung und Kontrolle von Diabetes

6. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 28 Tage

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs.
   • Irgendwelche klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
   • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Grad >=2.
   • Unkontrollierte Hypotonie – SBP < 90 mmHg und/oder DBP < 50 mmHg.
   • Herzauswurffraktion außerhalb des institutionellen Bereichs des Normalwerts oder <50 % (je nachdem, welcher Wert höher ist), gemessen durch Echokardiogramm (oder MUGA-Scan, wenn ein Echokardiogramm nicht durchgeführt werden kann oder nicht schlüssig ist). .
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, bekanntes Immunschwächesyndrom, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung (Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung wird ebenfalls ausgeschlossen), schwerwiegend chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
10. Proteinurie 3+ bei Teststreifenanalyse oder >500 mg/24 Stunden
11. Natrium- oder Kaliumspiegel > CTCAE v4.1 Grad 1

12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
13. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
14. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
15. Geschichte der allogenen Organtransplantation
16. Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
17. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
18. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert;
19. Klinisch instabile, aktive Infektion, die systemische Antibiotika erfordert;
20. gleichzeitiger Krebs (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn in vollständiger Remission und ohne jegliche Therapie für diese Krankheit für mindestens 3 Jahre;
21. Patienten mit erheblich erkranktem oder verstopftem Magen-Darm-Trakt, Malabsorption, unkontrolliertem Erbrechen oder Durchfall oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
22. Patienten mit schweren psychiatrischen oder medizinischen Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten.
23. Patienten mit vorheriger MDS/AML
24. Erfordern therapeutische Dosen von Antikoagulanzien mit Warfarin oder Warfarin-Derivaten. Eine Behandlung mit niedermolekularem Heparin (LMWH) ist jedoch erlaubt.
25. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, sofern nicht asymptomatisch, behandelt und stabil von Steroiden und Antikonvulsiva für mindestens 1 Monat vor Eintritt in die Studie
26. Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika;
27. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt