진행성 또는 전이성 고형 종양 악성 종양 환자에서 AZD5363 + Olaparib + Durvalumab의 1상 연구 (MEDIPAC)

포함 기준:

1. 모든 환자는 지역 기관 지침에 따라 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.
2. 나이 >= 21
3. 조직학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 고형 종양으로 연구 등록 시 진행성 질병의 방사선학적 증거가 있고 최소 2개의 측정 가능한 병변이 있으며 추가 기존 요법으로 혜택을 받을 가능성이 없거나 표준 요법을 사용할 수 없는 것으로 간주됩니다. 선택 사항이지만 실행 가능하고 안전한 경우 조사자는 등록된 환자로부터 일련의 종양 생검을 얻기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다.
4. 이러한 샘플이 분석을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 보관된 종양 조직 블록(또는 새로 절단된 염색되지 않은 슬라이드 10개 이상) 제공
5. 이전 화학 요법의 수에 관계없이 허용되며 생물학적 제제를 포함할 수 있습니다.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0~1;

7. 환자는 연구 치료 2주 이내에 적절한 골수 기능 및 장기 기능을 가져야 합니다.

   • 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능:

     (i) 용량 증가 단계의 혈소판 >= 100 x 109/L, (ii) 헤모글로빈 >= 6.21 mmol/L 또는 10g/dL, (iii) ANC >= 1.5 x 109/L, (iv) WBC >= 3.0 x 109/L. 최대 5% 편차가 허용됩니다. 수혈 및 성장 인자는 연구 전과 연구 전반에 걸쳐 허용됩니다.

   • 간 기능: 빌리루빈 < 정상 상한(ULN)의 1.5배, ALT 및 AST < ULN의 2.5배. 간 전이 환자의 경우 ALT 및 AST < ULN의 5배가 허용됩니다. 최대 10% 편차가 허용됩니다.
   • 적절한 신장 기능: 추정 크레아티닌 청소율 >= 60 mL/min, Cockcroft 및 Gault 공식을 사용하여 계산: (140-나이) • 체중(kg)/(72 • 크레아티닌 mg/dL); 여성인 경우 0.85를 곱합니다.
   • 아밀라아제 및 리파아제 <= 1.5 x ULN;
   • 알칼리 포스파타제 한계 <= 2.5 x ULN(암과 간 관련이 있는 환자의 경우 <= 5 x ULN);
   • 국제 정상화 비율(INR)(항응고 요법이 아닌 경우) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) <= 1.5 x ULN;
   • 정상 TSH 및 ACTH

8. 비불임 남성 파트너와 성적으로 활발한 가임 여성은 스크리닝 시점부터 최소 2가지의 매우 효과적인 피임법을 사용해야 하며 더발루맙 + 모든 약물 조합의 마지막 투여 후 180일 동안 이러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 합니다. 치료 또는 마지막 durvalumab 단일 요법 투여 후 90일. 여성 환자의 멸균되지 않은 남성 파트너는 이 기간 동안 남성 콘돔과 살정제를 함께 사용해야 합니다. 이 시점 이후 피임 중단은 담당 의사와 상의해야 합니다. 약물 치료의 전체 기간과 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 여성 대상자는 또한 이 기간 동안 모유 수유를 삼가해야 합니다. 허용되는 피임 방법은 다음과 같습니다.

   • 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법의 확립된 사용.
   • 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템의 배치.
   • 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
   • 남성 파트너 불임술(사정액에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서 포함).
   • 진정한 금욕

   • AZD5363이 호르몬 피임약의 대사에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려지지 않았으므로 호르몬 피임법도 장벽 피임법과 결합해야 하거나 환자가 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성이 있다는 증거가 있어야 합니다. 상영:

     • 폐경 후: 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경으로 정의됩니다.
     • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰은 제외)
9. 가임 여성 파트너와 성관계를 갖는 비 불임 남성은 스크리닝부터 더발루맙 최종 용량 + 모든 약물 병용 요법을 받은 후 180일 또는 최종 용량을 받은 후 90일까지 남성용 콘돔과 살정제를 사용해야 합니다. 더발루맙 단독요법. 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 간헐적인 금욕, 리듬 방법 및 금단 방법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 남성 환자는 장벽 피임법을 사용해야 하며 연구 기간 내내 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 180일 동안 정자 기증을 삼가야 합니다. 아버지가 되고자 하는 남성 환자는 연구 치료를 시작하기 전에 정자 샘플의 동결을 준비하도록 조언해야 합니다. 모유 수유 여성도 연구 항목에서 제외됩니다.
10. 등록 당시 환자가 이전에 치료를 받은 적이 있는 경우 대수술 또는 방사선 요법을 받은 지 최소 4주가 지났어야 합니다. 생물학적 제제를 포함한 이전의 다른 항암 요법으로부터 4주. 환자는 탈모증 및 신경병증을 제외하고 치료 관련 사건에서 <=G1로 회복되어야 합니다(<= G2 충분).
11. 12주 이상의 기대 수명
12. 환자의 체중은 최소 30kg 이상이어야 합니다.
13. 이전에 관문 억제제 또는 PARP 억제제 단일 요법으로 치료받은 환자는 연구에 허용됩니다.

제외 기준:

1. 조사관의 의견으로는 적절한 치료로 적절하게 통제할 수 없거나 이 치료를 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 중대한 의학적 질병이 있는 환자;
2. 방사선(측정 가능한 질병 영역 외부의 뼈에 대한 계획되거나 진행 중인 완화 방사선 제외) <= 연구 약물의 첫 번째 용량을 시작하기 3주 전

3. AZD5363 또는 일치하는 위약의 첫 번째 투여 후 30일 이내에 조사 제품(IP)을 사용한 다른 임상 연구에 참여. 다음 중 하나로 치료:

   • 연구 치료제의 첫 투여 후 6주 이내의 니트로소우레아 또는 미토마이신 C
   • 연구 치료제의 첫 투여 후 30일 이내(이전 PD-1/PD-L1의 경우 <= 4주) 이전 임상 연구의 모든 연구용 제제 또는 연구 약물
   • 허용되는 전립선암 환자의 의학적 거세를 위한 LHRH 유사체를 사용한 호르몬 요법을 제외하고 첫 번째 연구 치료 투여 후 3주 이내의 기타 모든 화학요법, 면역요법 또는 항암제
   • 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내에 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제 또는 기질 또는 CYP2D6의 기질(St John's Wort의 경우 3주)
4. 3가지 이상의 항고혈압제에 대한 조절되지 않는 고혈압 또는 조절된 고혈압(<140/90)

5. 다음 중 하나로 정의되는 포도당 대사의 임상적으로 유의한 이상:

   o 당뇨병 유형 I

   o 공복 혈장 포도당[공복은 최소 8시간 동안 열량 섭취가 없는 것으로 정의됨]: (i) >= 7.0mmol/L(126mg/dL) ) >= 9.3mmol/L(167mg/dL) 기존에 제2형 당뇨병 진단을 받은 환자의 경우 (iii) 당화혈색소(HbA1C) >=8.0% (63.9mmol/mol). (iv) 일상적인 당뇨병 관리 및 통제를 위한 인슐린 또는 2가지 이상의 경구 혈당 강하제에 대한 요구 사항

6. 최근 28일 이내 대수술

7. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   • 백반증 또는 탈모증이 있는 피험자
   • 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 피험자는 호르몬 대체에 안정적입니다.
   • 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
   • 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 피험자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상의한 후에만 가능합니다.
   • 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자

8. 다음 심장 기준 중 하나:

   • 3개의 연속적인 ECG에서 획득한 휴식 교정 QT 간격(QTc) >470msec을 의미합니다.
   • 휴식 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상 예: 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단
   • 심부전, 저칼륨혈증, torsades de pointes 가능성, 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사와 같은 부정맥 사건의 위험 또는 QT 연장 위험을 증가시키는 모든 요인 또는 수반되는 모든 요인 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물.
   • 지난 6개월 동안 다음 절차 또는 상태의 경험: 관상 동맥 우회술, 혈관 성형술, 혈관 스텐트, 심근 경색, 협심증, 울혈성 심부전 NYHA 등급 >=2.
   • 조절되지 않는 저혈압 - SBP <90 mmHg 및/또는 DBP <50 mmHg.
   • 심초음파(또는 심초음파 검사를 수행할 수 없거나 결정적이지 않은 경우 MUGA 스캔)로 측정했을 때 정상 또는 <50%(둘 중 높은 값)의 제도적 범위를 벗어난 심장 박출률. 좌심실 박출률(LVEF)이 해당 부위의 정상 하한보다 .
9. 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 알려진 면역결핍 증후군, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환(간질성 폐질환의 병력도 제외됨), 심각한 설사와 관련된 만성 위장 상태, 또는 연구 요건 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나, 서면 동의서를 제공하는 환자의 능력을 손상시키는 정신 질환/사회적 상황
10. 딥스틱 분석에서 단백뇨 3+ 또는 >500mg/24시간
11. 나트륨 또는 칼륨 수치 > CTCAE v4.1 등급 1

12. durvalumab의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    • 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
    • 프레드니손 또는 이와 동등한 <<10mg/일>>을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
    • 과민 반응에 대한 사전 투약으로서의 스테로이드(예: CT 스캔 사전 투약)
13. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 피험자 또는 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 남성 또는 여성 피험자.
14. 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.
15. 동종 장기이식의 역사
16. 결핵의 이전 임상 진단의 알려진 병력
17. 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
18. 혈액투석 또는 복막투석이 필요한 신부전;
19. 임상적으로 불안정하고 전신 항생제를 필요로 하는 활동성 감염;
20. 동시 암(비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내암종 제외), 최소 3년 동안 해당 질병에 대한 모든 치료를 중단하고 완전한 완화 상태가 아닌 한;
21. 심각하게 질병이 있거나 위장관 폐쇄, 흡수 장애, 제어되지 않는 구토 또는 설사 또는 경구 약물을 삼킬 수 없는 환자.
22. 치료를 방해할 수 있는 심각한 정신과적 또는 의학적 상태가 있는 환자.
23. 이전 MDS/AML 환자
24. 와파린 또는 와파린 유도체로 치료 용량의 항응고제가 필요합니다. 그러나 저분자량 헤파린(LMWH) 치료는 허용됩니다.
25. 연구 시작 전 최소 1개월 동안 무증상, 치료 및 안정한 스테로이드 및 항경련제가 아닌 한 뇌 전이 또는 척수 압박
26. 승인되었거나 조사 중인 항암 치료제와의 동시 요법;
27. 연구 시작 전 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 자