生後 12 ～ 42 か月の健康な 36 か月以上の子供で測定されたバランスと歩行に対する非栄養吸引 (NNS) の有効性 (NNSbenefits)

このオープン パイロット RCT では、バンビーノ ジェス小児病院および研究所 (OBG) の歯科口腔病学ユニットに来る生後 12 か月から 42 か月の健康な子供を、両親と共に登録します。 この RCT は 3 年間続きます。 最初の年に、患者の登録が完了し、一次および二次転帰を測定するために必要な分析が実施されます。 RCT では、2 年間の追跡調査の後、バランスと歩行の改善における NNS の有効性をテストします。 患者登録は、治験の実施におけるグッドクリニカルプラクティス (GCP) のための内部アドホック OBG 手順に従います (Prot. 2017 年 4 月 5 日に OBG イントラネット サイトで公開された 01.01.99) には、電子および紙の記録のケース レポート フォーム (CRF) に登録された患者のデータが含まれます。 子供の両親が OBG Institutional Review Board (OBG-IRB)、すなわち Comitato Etico によって承認された情報シートに署名して同意した後、資格のあるすべての子供はコンピュータ化されたランダム化コードでコード化され、CRF でこのコード、名前、姓と生年月日 (2018 年 9 月 10 日に承認された RCT プロトコル、OBG-IRB Prot. N. 960)。 RCT には、介入アームとコントロール アームの 2 つの平行アームが含まれます。 介入アームの子供たちは、Artsana S.P.A. が製造した同一の形状とタイプのおしゃぶりを吸い、他の NNS 習慣 (指と親指) を許可されます。 コントロール アームの子供は、OBG の歯科口腔科医 (DDS) によって吸啜をやめるように誘導され、親は DDS から、子供の NNS 習慣を止める方法をアドバイスする特別な情報シートを受け取ります。 両腕の子供は、PIによって委任された理学療法士（PT）によって、コンピュータ化された測光姿勢バランス測定と歩行制御評価を受け、パリドロ（ローマ）のOBGサイトの神経リハビリテーションユニットで24か月にわたって6か月ごとに行われます。 . 登録後、両腕の子供は、PI によって委任された EEG 技術者 (EEG tech) によって、吸啜中に脳波 (EEG) も受けます。 2 年後、子供たちは 2 回目の EEG を受けます。 親は、子供がおしゃぶりや指しゃぶりに費やした時間、泣いた時間、午後と夜間の入眠、覚醒、および毎日の睡眠時間を日記に報告します。 6 か月ごとに、保護者は子供と日記を DDS に持ってきます。 DDS は子供を訪問し、口頭検査の結果と、病院の電子カルテおよび紙の CRF にある両親の日記からデータを報告します。 欧州医薬品庁 (EMA)、医薬品委員会 (CHMP)、GCP の国際調和会議 (ICH) ガイドライン (EMA/CHMP/ICH/135/1995)、イタリア保健省法 ( 1997 年 7 月 15 日) および OBG-IRB が承認した RCT プロトコル、OBG (この臨床試験のプロモーターとして機能する) および PI は、登録されたすべての子供のデータ検証および患者登録を含む品質保証計画に責任を負います。 PT、DDS、および EEG 技術は、アドホック シートにも結果を記録します。 PT の評価、両顎の所見、両親の日記、および EEG に含まれるすべての変数は、PT、DDS、および PI によって委任された EEG 技術によって Excel ファイルに記録されます。 PIは、記録されたデータと統計分析のためにExcelファイルに登録されたデータを比較および検証する責任があります。

登録された子供たちのすべての電子および紙のCRFに詳述されている姿勢のバランスと歩行の評価、口腔診断検査、およびEEGの結果は、PI、DDSメンバー、PTおよびEEG技術者を含む研究チームによって遅滞なくレビューされます。 PI。 これらの担当者は、結果とソース データ (電子カルテ) との一致をチェックします。 PI は、紙の CRF の署名を確認し、署名し、日付を記入します。 結果が患者の安全に関係する場合、研究チームは PI に通知します。 OBG 病院の内部 GCP プロトコル (Prot. OBG 01.01.11)、PI は有害事象を健康管理委員会および OBG-IRB に通知します。 研究チームは、RCT 研究および CRF で使用される各変数の詳細な説明を含むデータ ディクショナリを作成する責任を負います。これには、変数のソース、使用されるコーディング情報、および結果測定に関連する範囲が含まれます。 OBG プロモーター (Prot. OBG 01.01.11 および 01.01.99)、PI は、承認、契約、およびすべての必須文書を含むすべての文書を、電子版および紙版の治験マスター ファイルに保管します。 PI と代表的な協力者は、PI が勤務する疫学ユニットのロックされたアーカイブとして、CRF トレースを電子および紙の形式で維持する責任があります。 OBG-IRB は、内部の OBG GCP 手順に従い、常に PI の存在下で、この RCT プロトコルを定期的に調査および評価し、実施を調査するために、CRF およびオンサイトの独立した監視活動でアーカイブされたすべての文書を監視します。 これらのオンサイト監査により、RCT プロトコルに関連するすべての活動およびその他すべてのデータが、前述の OBG GCP 標準操作手順に従って登録、分析、および正確に維持されることが保証されます。 PI はまた、臨床試験管理のすべての変更を CRF に記録し、clinicaltrial.gov でプロトコルを更新します。 Webサイト。 イタリアの医薬品庁、Agenzia Italiana Farmaco (AIFA)、欧州医療機関 (EMA)、および食品医薬品局 (FDA) の要求に応じて、このプロトコルで言及されているすべての手順とその文書が検査に利用できるようになります。 前述の OBG GCP プロトコルで指定されているように、すべての治験文書を含む電子および紙の治験責任医師ファイルは、少なくとも 15 年間保管されます。

サンプルサイズ - プライマリアウトカム（NNSの固有受容および外受容の利点を評価する）に対するNNSの有効性を調査する研究が不足していることを考慮して、サンプルサイズを定義するために、両親によって連れてこられたすべての子供からの本能的NNSの発生率のデータを分析しました2015 年に長期化した NNS を調査するために、Bambino Gesù Children's Hospital の歯科口腔病学ユニットへ。 これらのデータに基づく検出力分析では、12 ～ 42 か月齢のグループの 4,000 人の子供が、NNS の長期化のために最初の歯科受診に来る子供 (n = 80) の 2% の発生率をもたらすと推定されました。 歩行 (歩行の幅、頻度と速度、ケイデンス、歩幅/歩幅、歩/立脚時間、および時空間的特徴を記録する歩道を歩いている間の転倒回数) を推定すると、30% の子供で改善が見られます。介入群があり、対照群に子供がいない場合、α 0.05 および β が約 0.20 の有意な X2 テストを取得するには、50 人の子供の研究サンプルが必要になります。 登録された子供の 15% がフォローアップに失敗すると仮定すると、サンプル サイズの計算では、有意な効果を実証するには 64 人の子供 (各アームに 32 人) を登録する必要があると推定されます。 入学後 6 か月ごとに、64 人の子供たちが歯科検診に参加します。 登録後 1 年で、NNS の習慣を止めるかどうかに関係なく、オーバーバイトの減少とオーバージェットの増加が、子供の 60 ～ 70% で検出されると推定されます。 オーバーバイトが存在する場合、42 ～ 66 か月のこれらの子供の 40 ～ 56% で毎年 3 mm ずつ減少すると推定され、α は約 0.05、β は約 0.20 になります。

結果測定に関するデータは、RCT データベースに徐々に挿入されます。 両親の日記、または電子および紙のCRFで報告された変数の回顧データも、RCTデータベースに挿入されます。 RCTデータベースの欠落データ（データの不一致または範囲外の結果のために、利用できない、報告されていない、解釈できない、または欠落していると見なされる）は、親にインタビューするか、PTで結果測定を再評価することにより、PIによって可能な限り検索されます。 DDSまたはEEG技術であり、電子および紙のCRFに登録されます。 利用できないままのデータは、欠落していると見なされます。

知的財産と出版物 - Artsana S.P.A.と OBG (プロモーター) は資金提供契約に署名しました (2018 年 8 月 7 日)。 彼らは、OBG がデータと直接的および間接的な RCT 結果の唯一の所有者であることに同意しました。 PI は、データ入力と文書のアーカイブに責任を負う唯一の人物であり、データ分析や結果を Artsana S.P.A. に開示することなく、OBG-IRB プロトコルとその可能な修正で指定された研究に従います。彼らの出版前。 今後発行される論文では、Artsana S.P.A.と OBG は、「Artsana S.P.A. は RCT 活動への資金提供を支援した」と述べることに同意しました。

実践的意義と将来の発展 - このオープンパイロット RCT で得られた知見は、12 から 42 ヶ月齢で登録され、3 年間 (3 - 1 年間のフォローアップが終了し、66 か月 = 5 年 6 か月）。 すべての子供の経過観察は、混合歯列が噴出する前に終了します。脳波結果から得られた情報は、次の新しい研究プロジェクトの設計に役立つはずです。 たとえば、NNS を延長する子供を特定して評価するために設計された研究に役立ちます。36 か月以上の小児集団は、鎮静なしで機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) を使用した診断精度に関する後の研究に登録します (NNS が少なくとも 10 分) どの神経受容体伝達物質が NNS を刺激するかを定義します。 fMRI の結果は、女児と男児の差別化されたゲノム解析の開発にも役立つはずです。

統計分析計画 - 統計分析は、すべての量的変数 (平均値、中央値、標準偏差) および電子医療記録と両親の日記から得られたカテゴリ データの記述データを分析することから始まります。 データの頻度とパーセンテージは、STATA® 13 ソフトウェアで計算されます。 さまざまな多変量回帰分析では、登録時の年齢、性別、支持なしで立っている年齢、姿勢のバランス、歩行評価を独立変数として考慮し、不正咬合の可能性に従って RCT 集団を層別化して、不正咬合のリスクを計算します (Cox 回帰)。 初期不正咬合における NNS 関連の変化の可能性 (オーバーバイトの減少およびオーバージェットの増加) の統計的有意性は、登録後 12、24、および 36 か月で NNS が歯の問題と相関する子供で評価されます。 統計分析では、さまざまなタイプの不正咬合と心理社会的変数の相関係数 (r) も評価します。これには、48 ～ 66 か月のフォローアップ中にデータベースに収集された睡眠の誘発と維持の時間やその他の変数が含まれます。一次および二次結果。