Účinnost nevýživného sání (NNS) na rovnováhu a chůzi měřená u zdravých dětí ve věku 12–42 měsíců nad 36 měsíců (NNSbenefits)

Do této otevřené pilotní RCT budou zařazeny zdravé děti ve věku 12 až 42 měsíců přicházející na Odonto-stomatologickou jednotku v Dětské nemocnici a výzkumném ústavu Bambino Gesù (OBG) se svými rodiči, kteří hledají pomoc, aby jejich děti přestaly pokračovat ve zvyku NNS. Tato RCT bude trvat 3 roky. V prvním roce bude dokončen zápis pacientů a budou provedeny analýzy potřebné k měření primárních a sekundárních výsledků. RCT bude testovat účinnost NNS při zlepšování rovnováhy a chůze po dvouletém sledování. Registry pacientů se budou řídit interními ad hoc OBG postupy pro správnou klinickou praxi (GCP) při provádění studií (Prot. 01.01.99 zveřejněna na intranetu OBG dne 5. dubna 2017) včetně údajů o pacientech evidovaných ve formulářích kazuistik (CRF) v elektronických a papírových záznamech. Poté, co rodiče dětí dají svůj souhlas podpisem informačního listu schváleného OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), jmenovitě Comitato Etico, bude každé způsobilé dítě kódováno počítačovým randomizačním kódem a identifikováno v CRF tímto kódem, svým jménem, příjmení a datum narození (protokol RCT schválen 10. září 2018, OBG-IRB Prot. N. 960). RCT obsahuje dvě paralelní ramena, intervenční rameno a kontrolní rameno. Děti v intervenční paži budou sát dudlík stejného tvaru a typu od Artsana S.P.A. a budou jim povoleny jiné návyky NNS (prst-palec). Děti v kontrolním rameni budou OBG odonto-stomatology (DDS) vyzvány, aby přestaly sát a jejich rodiče obdrží od DDS ad hoc informační list, který jim poradí, jak přestat s návykem jejich dětí na NNS. Děti v obou pažích budou každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců na neurorehabilitační jednotce v OBG v Palidoro (Řím) podrobeny počítačovému fotometrickému měření posturálního vyvažování a hodnocení kontroly chůze, které provádí fyzioterapeut (PT) pověřený PI. . Po zápisu děti na obou pažích také podstoupí elektroencefalogram (EEG) při sání, který provede technik EEG (EEG tech) pověřený PI. O dva roky později děti podstoupí druhé EEG. Rodiče zapíší do deníku čas, který jejich děti strávily cucáním dudlíku nebo palce, dobu pláče, indukci odpoledního a nočního spánku, probuzení a denní dobu spánku. Každých 6 měsíců přinesou rodiče své děti a deníky do DDS. DDS dítě navštíví a nahlásí údaje z ústních vyšetření az deníků rodičů v nemocniční elektronické zdravotní dokumentaci a papírovém CRF. V souladu s Evropskou lékovou agenturou (EMA), Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP), pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) pro GCP (EMA/CHMP/ICH/135/1995), zákony italského ministerstva zdravotnictví ( 15. července 1997) a protokolem RCT schváleným OBG-IRB, OBG (jednající jako organizátor tohoto klinického hodnocení) a PI jsou zodpovědní za plán zajištění kvality včetně validace všech údajů o zapsaných dětech a registru pacientů. PT, DDS a EEG technika zaznamenají také výsledky do ad hoc listu. Všechny proměnné zahrnuté do hodnocení PT, ortognátní nálezy, deník rodičů a EEG budou zaznamenány do souboru Excel PT, DDS a EEG tech delegovanými PI. PI je odpovědný za porovnání a validaci zaznamenaných dat a dat zaznamenaných v souboru Excel pro statistickou analýzu.

Posouzení posturální rovnováhy a chůze, orální diagnostická vyšetření a výsledky EEG podrobně uvedené v každém elektronickém a papírovém CRF pro zapsané děti budou bez zbytečného prodlení přezkoumány výzkumným týmem včetně PI, členů DDS, PT a EEG technika delegovaného PI. Tito pracovníci zkontrolují shodu výsledků a zdrojových dat (elektronické zdravotnické dokumentace). PI zkontroluje, podepíše a uvede datum podpisu na papírovém CRF. Pokud se výsledky týkají bezpečnosti pacienta, bude výzkumný tým informovat PI. V souladu s interním protokolem GCP nemocnice OBG (Prot. OBG 01.01.11), PI oznámí nežádoucí události Zdravotní radě a OBG-IRB. Výzkumný tým bude odpovědný za vytvoření datového slovníku, který obsahuje podrobné popisy každé proměnné použité ve studii RCT a CRF, včetně zdroje proměnné, použitých informací o kódování a příslušných rozsahů pro měření výsledků. Podle standardních provozních postupů GCP schválených promotérem OBG (Prot. OBG 01.01.11 a 01.01.99) bude PI archivovat všechny dokumenty včetně oprávnění, smluv a všech podstatných dokumentů ve zkušebním kmenovém souboru v elektronické i papírové verzi. PI a delegovaní spolupracovníci budou zodpovědní za udržování sledování CRF v elektronické a papírové podobě jako uzamčený archiv na oddělení epidemiologie, kde PI pracuje. V souladu s interními postupy OBG GCP a vždy za přítomnosti PI bude OBG-IRB monitorovat CRF a veškerou dokumentaci archivovanou s nezávislými monitorovacími činnostmi na místě, aby mohl pravidelně zkoumat a hodnotit tento protokol RCT a provádění studie. Tyto audity na místě zajistí, že všechny činnosti související s protokolem RCT a všechna další data budou registrována, analyzována a přesně udržována v souladu se standardními provozními postupy OBG GCP specifikovanými výše. PI také zaznamená do CRF každou změnu ve vedení studie a aktualizuje protokol na klinickétrial.gov webová stránka. Na základě požadavku Italské lékové agentury, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), Evropské lékařské agentury (EMA) a Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) budou všechny postupy a jejich dokumentace uvedené v tomto protokolu zpřístupněny kontrole. Jak je uvedeno ve výše uvedených protokolech OBG GCP, elektronický a papírový vyšetřovatelský spis včetně veškeré dokumentace ke zkoušce bude uchováván po dobu nejméně 15 let.

Velikost vzorku – Vzhledem k nedostatku studií zkoumajících účinnost NNS pro primární výsledek (hodnocení proprioceptivních a exteroceptivních přínosů NNS), abychom definovali velikost vzorku, analyzovali jsme údaje o incidenci instinktivní NNS u všech dětí, které přivedli jejich rodiče. na Odonto-stomatologické oddělení v Dětské nemocnici Bambino Gesù k vyšetření prodloužené NNS v průběhu roku 2015. Analýza síly, založená na těchto údajích, odhaduje, že u 4000 dětí ve věkové skupině 12 až 42 měsíců bude incidence 2 % dětí (n = 80), které přijdou na svou první návštěvu zubaře kvůli prodloužené NNS. Odhadem, že chůze (šířka, frekvence a rychlost kroků, kadence, délka kroku/kroku, doba kroku/stoje a počet pádů během chůze po chodníku, který zaznamenává časoprostorové rysy) se zlepší u 30 % dětí v intervenční větve a žádné děti v kontrolní větvi, bude zapotřebí studijní vzorek 50 dětí k získání signifikantního X2 testu s α 0,05 a β asi 0,20. Za předpokladu, že 15 % zapsaných dětí bude ztraceno kvůli sledování, výpočty velikosti vzorku odhadují, že do studie je třeba zapsat 64 dětí (32 v každé větvi), aby se prokázal významný účinek. Každých 6 měsíců po zápisu bude 64 dětí navštěvovat zubní prohlídky. Odhaduje se, že jeden rok po zařazení do studie bude u 60 až 70 % dětí zjištěn snížený předkus a zvýšený překus, s nebo bez zastavení návyků NNS. Odhaduje se také, že předkus, pokud je přítomen, se každý rok zmenší o 3 mm u 40-56 % těchto dětí ve věku od 42 do 66 měsíců, což vede k α asi 0,05 a β asi 0,20.

Údaje o výsledných měřeních budou do databáze RCT vkládány postupně. Do databáze RCT budou vložena i retrospektivní data pro proměnné vykazované v denících rodičů nebo v elektronickém a papírovém CRF. Chybějící údaje (nedostupné, nenahlášené, neinterpretovatelné nebo považované za chybějící kvůli nekonzistentnosti údajů nebo výsledkům mimo rozsah) v databázi RCT budou vyhledány vždy, když to bude možné, PI prostřednictvím pohovorů s rodiči nebo přehodnocením výsledků měření s PT, DDS nebo technologii EEG a budou registrovány v elektronickém a papírovém CRF. Data, která zůstanou nedostupná, budou považována za chybějící.

Duševní vlastnictví a publikace - Artsana S.P.A. a OBG (promotér) podepsali smlouvu o financování (7. srpna 2018). Souhlasili s tím, že OBG je výhradním vlastníkem dat a přímých a nepřímých výsledků RCT. PI je jedinou osobou odpovědnou za záznam dat a archiv dokumentace a bude se řídit studií, jak je uvedeno v protokolu OBG-IRB a jeho případných změnách, aniž by společnosti Artsana S.P.A. sděloval jakékoli analýzy dat nebo výsledky. před jejich zveřejněním. V budoucích publikovaných dokumentech Artsana S.P.A. a OBG souhlasily s prohlášením, že „Artsana S.P.A. pomohla financovat aktivity RCT“.

Praktické důsledky a budoucí vývoj - Zjištění získaná v tomto otevřeném pilotním RCT by měla poskytnout informace o proprioceptivních, exteroceptivních a svalově relaxačních přínosech NNS u dětí zařazených ve věku 12 až 42 měsíců a sledovaných po dobu 3 let (maximální věk, kdy 3. -končí roční sledování, 66 měsíců = 5 let a 6 měsíců). U všech dětí sledování skončí před propuknutím smíšené dentice. Informace získané z výsledků EEG by měly pomoci při navrhování následujících nových výzkumných projektů. Pomůže například ve studiích určených k identifikaci a hodnocení u dětí, které prodlužují NNS, dětské populaci starší 36 měsíců k zařazení do pozdější studie o diagnostické přesnosti pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI) bez sedace (během NNS trvající při alespoň 10 minut), aby bylo možné definovat, které přenašeče neuroreceptorů stimulují NNS. Nálezy fMRI by také měly pomoci při vývoji diferencované genomové analýzy pro dívky a chlapce.

Plán statistické analýzy - Statistická analýza začne analýzou popisných dat pro všechny kvantitativní proměnné (průměry, mediány a směrodatné odchylky) a pro kategorická data získaná z elektronických lékařských záznamů a deníků rodičů. Frekvence a procenta dat budou vypočteny pomocí softwaru STATA® 13. Různé vícerozměrné regresní analýzy vypočítají riziko malokluze (Coxova regrese), přičemž jako nezávislé proměnné budou brát v úvahu věk při zápisu, pohlaví, věk ve stoji bez opory, posturální rovnováhu, hodnocení chůze a stratifikaci populace RCT podle možné malokluze. Statistická významnost možných změn souvisejících s NNS v počátečním malokluzi (snížený předkus a zvýšený přetlak) bude hodnocena u dětí, u kterých NNS koreluje se zubními problémy 12, 24 a 36 měsíců po zařazení. Statistická analýza také posoudí různé typy malokluzí a korelační koeficienty (r) pro psychosociální proměnné, včetně časů pro navození a udržení spánku a dalších proměnných shromážděných v databázi během 48 až 66měsíčního sledování. primární a sekundární výsledky.