Eficácia da sucção não nutritiva (NNS) no equilíbrio e marcha medida em crianças saudáveis ​​de 12 a 42 meses de idade com mais de 36 meses (NNSbenefits)

Este ECR piloto aberto incluirá crianças saudáveis ​​de 12 a 42 meses que frequentam a Unidade de Odonto-estomatologia do Hospital Infantil e Instituto de Pesquisa Bambino Gesù (OBG) com seus pais, que buscam ajuda para impedir que seus filhos continuem com o hábito de NNS. Este RCT durará 3 anos. No primeiro ano, a inscrição do paciente será concluída e as análises necessárias para medir os resultados primários e secundários serão realizadas. O RCT testará a eficácia do NNS na melhora do equilíbrio e da marcha após um acompanhamento de dois anos. Os registros de pacientes seguirão os procedimentos internos ad hoc do OBG para boas práticas clínicas (GCP) na condução do estudo (Prot. 01.01.99 publicado no site da intranet OBG em 5 de abril de 2017) incluindo dados dos pacientes registrados em formulários de relato de caso (CRF) em registros eletrônicos e em papel. Depois que os pais das crianças derem seu consentimento assinando a folha de informações aprovada pelo OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), ou seja, Comitato Etico, toda criança elegível será codificada com um código de randomização computadorizada e identificada no CRF com este código, seu nome, sobrenome e data de nascimento (protocolo RCT aprovado em 10 de setembro de 2018, OBG-IRB Prot. nº 960). O RCT inclui dois braços paralelos, o braço de intervenção e o braço de controle. As crianças do braço de intervenção chuparão uma chupeta de idêntico formato e tipo produzida pela Artsana S.P.A., sendo permitidos outros hábitos NNS (dedo-polegar). As crianças no braço de controle serão induzidas pelos odonto-estomatologistas (DDSs) da OBG a parar de sugar e seus pais receberão dos DDSs uma folha de informações ad hoc aconselhando-os sobre como parar o hábito de NNS de seus filhos. As crianças em ambos os braços serão submetidas a uma avaliação fotométrica computadorizada do equilíbrio postural e do controlo da marcha, feita por um fisioterapeuta (PT) delegado pelo PI, a cada 6 meses durante 24 meses na Unidade de Neuro-reabilitação no local OBG em Palidoro (Roma) . Após a inscrição, as crianças de ambos os braços serão também submetidas a um eletroencefalograma (EEG) durante a sucção, realizado por um técnico de EEG (EEG tech) delegado pelo IP. Dois anos depois, as crianças passarão por um segundo EEG. Os pais relatarão em um diário o tempo que seus filhos gastam com chupeta ou sucção de dedo, hora do choro, indução do sono vespertino e noturno, despertares e duração diária do sono. A cada 6 meses, os pais trazem seus filhos e agendas para os DDSs. Os DDSs visitarão a criança e relatarão os dados dos exames orais e dos diários dos pais nos registros médicos eletrônicos do hospital e CRF em papel. De acordo com as diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), Conferência Internacional de Harmonização (ICH) para GCP (EMA/CHMP/ICH/135/1995), lei do Ministério da Saúde italiano ( 15 de julho de 1997) e o protocolo RCT aprovado pelo OBG-IRB, o OBG (atuando como o Promotor deste ensaio clínico) e o PI são responsáveis ​​pelo plano de garantia de qualidade, incluindo a validação de todos os dados das crianças inscritas e o registro do paciente. O PT, DDSs e o técnico EEG também registrarão os resultados em uma planilha ad hoc. Todas as variáveis ​​incluídas na avaliação do PT, achados ortognáticos, diário dos pais e EEGs serão registrados em um arquivo Excel pelo PT, DDSs e o técnico de EEG delegado pelo PI. O PI é responsável por comparar e validar os dados registrados e os dados registrados em um arquivo Excel para análise estatística.

A avaliação do equilíbrio postural e da marcha, exames de diagnóstico oral e resultados de EEG detalhados em cada CRF eletrônico e em papel para as crianças inscritas serão revisados ​​sem demora pela equipe de pesquisa, incluindo o PI, membros do DDS, um PT e um técnico de EEG delegado pelo PI. Esse pessoal verificará a concordância entre os resultados e os dados de origem (registros médicos eletrônicos). O PI verificará, assinará e datará a assinatura no CRF em papel. Se os resultados dizem respeito à segurança do paciente, a equipe de pesquisa informará o PI. De acordo com o protocolo GCP interno do hospital OBG (Prot. OBG 01.01.11), o PI notificará os eventos adversos à Diretoria de Saúde e OBG-IRB. A equipe de pesquisa será responsável por criar um dicionário de dados que contenha descrições detalhadas de cada variável usada no estudo RCT e CRF, incluindo a fonte da variável, informações de codificação usadas e intervalos relevantes para medidas de resultados. Seguindo os procedimentos GCP operacionais padrão aprovados pelo promotor OBG (Prot. OBG 01.01.11 e 01.01.99), o PI arquivará todos os documentos incluindo autorizações, contratos e todos os documentos essenciais em um arquivo mestre de julgamento em versões eletrônicas e em papel. O PI e os colaboradores delegados serão responsáveis ​​por manter o rastreamento do CRF em formulários eletrônicos e em papel como um arquivo trancado na Unidade de Epidemiologia onde o PI trabalha. De acordo com os procedimentos internos do OBG GCP e sempre na presença do PI, o OBG-IRB monitorará o CRF e toda a documentação arquivada com atividades de monitoramento independente no local, de modo a levantar e avaliar periodicamente este protocolo RCT e a condução do estudo. Essas auditorias no local garantirão que todas as atividades relacionadas ao protocolo RCT e todos os outros dados sejam registrados, analisados ​​e mantidos com precisão de acordo com os procedimentos operacionais padrão da OBG GCP especificados acima. O PI também registrará no CRF todas as alterações no gerenciamento do estudo e atualizará o protocolo no Clinicaltrial.gov local na rede Internet. Conforme solicitado pela Agência Italiana de Medicamentos, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), Agência Médica Europeia (EMA) e Food and Drug Administration (FDA), todos os procedimentos e sua documentação referidos neste protocolo serão disponibilizados para inspeção. Conforme especificado nos protocolos OBG GCP mencionados acima, o arquivo eletrônico e em papel do investigador, incluindo toda a documentação do estudo, será mantido por pelo menos 15 anos.

Tamanho da amostra - Dada a falta de estudos investigando a eficácia da SNN para o desfecho primário (avaliando os benefícios proprioceptivos e exteroceptivos da SNN), para definir o tamanho da amostra, analisamos os dados de incidência de SNN instintiva de todas as crianças trazidas por seus pais à Unidade de Odonto-estomatologia do Hospital Infantil Bambino Gesù para investigar SNN prolongada durante o ano de 2015. A análise de poder, com base nesses dados, estimou que 4.000 crianças na faixa etária de 12 a 42 meses produzirão uma taxa de incidência de 2% das crianças (n = 80) que procuram sua primeira consulta odontológica devido a SNN prolongada. Estimar que a marcha (largura, frequência e velocidade dos passos, cadência, comprimento do passo/passo, tempo do passo/apoio e número de quedas durante a caminhada ao longo de uma passarela que registra características espaço-temporais) melhorará em 30% das crianças no braço de intervenção e nenhuma criança no braço de controle, uma amostra de estudo de 50 crianças será necessária para obter um teste X2 significativo com α 0,05 e β de cerca de 0,20. Supondo que 15% das crianças inscritas serão perdidas no acompanhamento, os cálculos do tamanho da amostra estimam que o estudo precisa inscrever 64 crianças (32 em cada braço) para demonstrar um efeito significativo. A cada 6 meses após a inscrição, as 64 crianças comparecerão para suas consultas odontológicas. Um ano após a inscrição, estima-se que overbite reduzido e overjet aumentado, com ou sem interrupção dos hábitos de SNN, serão detectados em 60 a 70% das crianças. Estima-se também que o overbite, se presente, diminuirá a cada ano em 3 mm em 40-56% dessas crianças com idade entre 42 e 66 meses, produzindo um α de cerca de 0,05 e β de cerca de 0,20.

Dados sobre medidas de resultados serão inseridos no banco de dados RCT progressivamente. Dados retrospectivos para variáveis ​​relatadas nos diários dos pais, ou CRF eletrônico e em papel também serão inseridos no banco de dados do RCT. Os dados ausentes (indisponíveis, não relatados, não interpretáveis ​​ou considerados ausentes devido à inconsistência de dados ou resultados fora do intervalo) no banco de dados RCT serão recuperados sempre que possível pelo PI entrevistando os pais ou reavaliando as medidas de resultado com PTs, DDSs ou o técnico EEG, e serão registrados em CRF eletrônico e em papel. Os dados restantes indisponíveis serão considerados como ausentes.

Propriedade intelectual e publicações - Artsana S.P.A. e OBG (Promotor) assinaram um acordo de financiamento (7 de agosto de 2018). Eles concordaram que a OBG é a única proprietária dos dados e dos resultados diretos e indiretos do RCT. O PI é o único responsável pela entrada de dados e arquivo da documentação e seguirá o estudo conforme especificado no protocolo OBG-IRB e suas possíveis alterações, sem divulgar quaisquer análises de dados ou resultados à Artsana S.P.A. antes de sua publicação. Em futuros trabalhos publicados, a Artsana S.P.A. e OBG concordaram em declarar que "a Artsana S.P.A. ajudou a financiar as atividades do RCT".

Implicações práticas e desenvolvimentos futuros - Os achados obtidos neste RCT piloto aberto devem fornecer informações sobre os benefícios proprioceptivos, exteroceptivos e de relaxamento muscular da SNN em crianças matriculadas de 12 a 42 meses de idade e acompanhadas por 3 anos (idade máxima quando os 3 -ano de acompanhamento termina, 66 meses = 5 anos e 6 meses). Em todas as crianças, o acompanhamento terminará antes da erupção da dentição mista. As informações obtidas dos resultados do EEG devem ajudar na elaboração dos novos projetos de pesquisa a seguir. Por exemplo, ajudará em estudos projetados para identificar e avaliar em crianças que prolongam a SNN, a população pediátrica com mais de 36 meses para se inscrever em um estudo posterior sobre a precisão do diagnóstico usando ressonância magnética funcional (fMRI) sem sedação (durante a SNN com duração de pelo menos menos 10 minutos) para definir quais transmissores neurorreceptores estimulam o SNN. Os achados da fMRI também devem ajudar no desenvolvimento de uma análise genômica diferenciada para meninas e meninos.

Plano de análise estatística - A análise estatística iniciará pela análise dos dados descritivos de todas as variáveis ​​quantitativas (médias, medianas e desvios padrão) e dos dados categóricos obtidos dos prontuários eletrônicos e diários dos pais. As frequências e porcentagens dos dados serão calculadas com o software STATA® 13. Várias análises de regressão multivariada calcularão o risco de má oclusão (regressão de Cox) considerando como variáveis ​​independentes idade na inscrição, sexo, idade em ficar em pé sem apoio, equilíbrio postural, avaliação da marcha e estratificar a população RCT de acordo com a possível má oclusão. A significância estatística de possíveis alterações relacionadas ao SNN na má oclusão inicial (overbite reduzido e overjet aumentado) será avaliada em crianças nas quais o NNS se correlaciona com problemas dentários aos 12, 24 e 36 meses após a inscrição. A análise estatística também avaliará os vários tipos de más oclusões e coeficientes de correlação (r) para as variáveis ​​psicossociais, incluindo tempos de indução e manutenção do sono e outras variáveis ​​coletadas no banco de dados durante um acompanhamento de 48 a 66 meses para os resultados primários e secundários.