Skuteczność ssania nieodżywczego (NNS) na równowagę i chód mierzona u zdrowych dzieci w wieku 12-42 miesięcy w wieku powyżej 36 miesięcy (NNSbenefits)

Ten otwarty pilotażowy RCT obejmie zdrowe dzieci w wieku od 12 do 42 miesięcy, które przyjdą na Oddział Odonto-stomatologii w Szpitalu Dziecięcym i Instytucie Badawczym (OBG) Bambino Gesù wraz z rodzicami, którzy szukają pomocy w powstrzymaniu swoich dzieci przed kontynuowaniem nawyku NNS. Ten RCT będzie trwał 3 lata. W pierwszym roku zakończona zostanie rekrutacja pacjentów i przeprowadzone zostaną analizy potrzebne do pomiaru głównych i drugorzędowych wyników. RCT przetestuje skuteczność NNS w poprawie równowagi i chodu po dwuletniej obserwacji. Rejestry pacjentów będą prowadzone zgodnie z wewnętrznymi procedurami ad hoc OBG dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (GCP) w prowadzeniu badania (Prot. 01.01.99 opublikowano w serwisie intranetowym OBG w dniu 5 kwietnia 2017 r.), w tym dane pacjentów rejestrowane w kartotekach przypadków (CRF) w dokumentacji elektronicznej i papierowej. Po wyrażeniu zgody przez rodziców dzieci na podpisaniu arkusza informacyjnego zatwierdzonego przez OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), a mianowicie Comitato Etico, każde kwalifikujące się dziecko zostanie zakodowane komputerowym kodem randomizacji i zidentyfikowane w CRF za pomocą tego kodu, jego imienia i nazwiska, nazwisko i data urodzenia (protokół RCT zatwierdzony 10 września 2018 r., OBG-IRB Prot. nr 960). RCT obejmuje dwa równoległe ramiona, ramię interwencyjne i ramię kontrolne. Dzieci w ramieniu interwencyjnym będą ssać smoczek o identycznym kształcie i typie wyprodukowanym przez Artsana S.P.A. i będą mogły mieć inne nawyki NNS (palec-kciuk). Dzieci z grupy kontrolnej zostaną nakłonione przez odonto-stomatologów OBG (DDS) do zaprzestania ssania, a ich rodzice otrzymają od DDS doraźną ulotkę informacyjną z poradami, jak powstrzymać nawyk NNS ich dzieci. Dzieci na obu rękach będą poddawane skomputeryzowanej fotometrycznej ocenie równowagi postawy i kontroli chodu, wykonywanej przez fizjoterapeutę (PT) oddelegowanego przez PI, co 6 miesięcy przez 24 miesiące w Oddziale Neurorehabilitacji w ośrodku OBG w Palidoro (Rzym) . Po zapisaniu dzieci na obie ręce zostaną również poddane elektroencefalogramowi (EEG) podczas ssania, wykonanemu przez technika EEG (EEG tech) oddelegowanego przez PI. Dwa lata później dzieci zostaną poddane drugiemu badaniu EEG. Rodzice będą odnotowywać w dzienniku czas spędzony przez dzieci na ssaniu smoczka lub kciuka, czas płaczu, popołudniową i nocną indukcję snu, przebudzenia i dzienny czas snu. Co 6 miesięcy rodzice będą przynosić swoje dzieci i pamiętniki do DDS-ów. DDS odwiedzą dziecko i przedstawią dane z badań ustnych oraz z pamiętników rodziców w szpitalnej elektronicznej dokumentacji medycznej i papierowym CRF. Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków (EMA), Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP), wytycznymi Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji (ICH) dla GCP(EMA/CHMP/ICH/135/1995), prawem włoskiego Ministerstwa Zdrowia ( 15 lipca 1997) i zatwierdzony przez OBG-IRB protokół RCT, OBG (działający jako promotor tego badania klinicznego) i PI są odpowiedzialni za plan zapewnienia jakości, w tym walidację danych wszystkich włączonych dzieci i rejestr pacjentów. Technicy PT, DDS i EEG zapiszą również wyniki w arkuszu ad hoc. Wszystkie zmienne uwzględnione w ocenie PT, ustaleniach ortognatycznych, dzienniku rodziców i EEG zostaną zapisane w pliku Excel przez PT, DDS i technik EEG oddelegowany przez PI. PI jest odpowiedzialny za porównywanie i walidację zarejestrowanych danych oraz danych zarejestrowanych w pliku Excel do celów analizy statystycznej.

Ocena równowagi postawy i chodu, ustne badania diagnostyczne i wyniki EEG wyszczególnione w każdym elektronicznym i papierowym CRF dla zapisanych dzieci zostaną poddane przeglądowi bez zbędnej zwłoki przez zespół badawczy, w tym PI, członków DDS, PT i technika EEG oddelegowanego przez LICZBA PI. Personel ten będzie sprawdzał zgodność wyników z danymi źródłowymi (elektroniczna dokumentacja medyczna). PI sprawdzi, podpisze i datuje podpis na papierowym CRF. Jeśli wyniki dotyczą bezpieczeństwa pacjenta, zespół badawczy poinformuje o tym PIP. Zgodnie z wewnętrznym protokołem GCP szpitala OBG (Prot. OBG 01.01.11), PI powiadomi o zdarzeniach niepożądanych Zarząd Zdrowia i OBG-IRB. Zespół badawczy będzie odpowiedzialny za stworzenie słownika danych zawierającego szczegółowe opisy każdej zmiennej użytej w badaniu RCT i CRF, w tym źródło zmiennej, użyte informacje kodujące i odpowiednie zakresy miar wyników. Zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi GCP zatwierdzonymi przez promotora OBG (Prot. OBG 01.01.11 i 01.01.99), IP będzie archiwizował wszystkie dokumenty, w tym zezwolenia, umowy i wszystkie istotne dokumenty w próbnej teczce głównej w wersji elektronicznej i papierowej. PI i delegowani współpracownicy będą odpowiedzialni za utrzymanie śladu CRF w formie elektronicznej i papierowej jako zamkniętego archiwum w Oddziale Epidemiologii, w którym pracuje PI. Zgodnie z wewnętrznymi procedurami OBG GCP i zawsze w obecności PI, OBG-IRB będzie monitorować CRF i całą zarchiwizowaną dokumentację za pomocą niezależnych działań monitorujących na miejscu, aby okresowo badać i oceniać ten protokół RCT i prowadzenie badania. Te audyty na miejscu zapewnią, że wszystkie działania związane z protokołem RCT i wszystkie inne dane będą rejestrowane, analizowane i dokładnie utrzymywane zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi OBG GCP określonymi powyżej. PI będzie również odnotowywał w CRF każdą zmianę w zarządzaniu badaniem i aktualizował protokół na stronieclicaltrial.gov strona internetowa. Zgodnie z żądaniem Włoskiej Agencji Leków, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), Europejskiej Agencji Medycznej (EMA) oraz Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), wszystkie procedury i ich dokumentacja, o których mowa w niniejszym protokole, zostaną udostępnione do wglądu. Jak określono w wyżej wymienionych protokołach OBG GCP, elektroniczne i papierowe akta badacza, w tym cała dokumentacja badania, będą przechowywane przez co najmniej 15 lat.

Wielkość próby — biorąc pod uwagę brak badań oceniających skuteczność NNS w odniesieniu do głównego punktu końcowego (ocena proprioceptywnych i eksteroceptywnych korzyści NNS), w celu określenia wielkości próby przeanalizowaliśmy dane dotyczące częstości występowania instynktownych NNS u wszystkich dzieci przywiezionych przez rodziców na Oddział Odontostomatologii Szpitala Dziecięcego Bambino Gesù w celu zbadania przedłużającego się NNS w roku 2015. Analiza mocy, oparta na tych danych, oszacowała, że ​​4000 dzieci w grupie wiekowej od 12 do 42 miesięcy da współczynnik zapadalności na poziomie 2% dzieci (n = 80), które zgłaszają się na pierwszą wizytę dentystyczną z powodu przedłużającego się NNS. Oszacowanie, że chód (szerokość, częstotliwość i prędkość kroków, kadencja, długość kroku/kroku, czas kroku/postawy oraz liczba upadków podczas chodzenia po chodniku, który rejestruje cechy czasoprzestrzenne) poprawi się u 30% dzieci w grupy interwencyjnej i bez dzieci w grupie kontrolnej, do uzyskania istotnego testu X2 z α 0,05 i β około 0,20 potrzebna będzie próba badawcza licząca 50 dzieci. Zakładając, że 15% włączonych dzieci zostanie utraconych z obserwacji, obliczenia wielkości próby szacują, że do badania należy włączyć 64 dzieci (po 32 w każdym ramieniu), aby wykazać znaczący efekt. Co 6 miesięcy po rejestracji 64 dzieci będzie uczestniczyć w wizytach dentystycznych. Szacuje się, że po roku od włączenia do badania u 60 do 70% dzieci wykryto zmniejszenie nagryzu nagryzowego i zwiększenie nagryzu nagryzowego, z zatrzymaniem lub bez zaprzestania nawyków NNS. Szacuje się również, że zgryz nagryzowy, jeśli występuje, będzie zmniejszał się co roku o 3 mm u 40-56% tych dzieci w wieku od 42 do 66 miesięcy, dając α około 0,05 i β około 0,20.

Dane dotyczące miar wyników będą stopniowo wprowadzane do bazy danych RCT. Do bazy danych RCT zostaną również wprowadzone dane retrospektywne dla zmiennych podanych w dzienniczkach rodziców lub elektronicznych i papierowych CRF. Brakujące dane (niedostępne, niezgłoszone, niemożliwe do zinterpretowania lub uznane za brakujące z powodu niespójności danych lub wyników spoza zakresu) w bazie danych RCT zostaną odzyskane, gdy tylko będzie to możliwe, przez PI poprzez wywiady z rodzicami lub ponowną ocenę miar wyniku z PT, DDS lub technika EEG i zostaną zarejestrowane w elektronicznym i papierowym CRF. Dane, które pozostaną niedostępne, zostaną uznane za brakujące.

Własność intelektualna i publikacje - Artsana S.P.A. i OBG (Promotor) podpisały umowę o dofinansowanie (7 sierpnia 2018 r.). Zgodzili się, że OBG jest jedynym właścicielem danych oraz bezpośrednich i pośrednich wyników RCT. PI jest jedyną osobą odpowiedzialną za wprowadzanie danych i archiwizację dokumentacji oraz będzie śledzić badanie zgodnie z protokołem OBG-IRB i jego ewentualnymi poprawkami, nie ujawniając żadnych analiz ani wyników danych Artsana S.P.A. przed ich publikacją. W przyszłych publikacjach Artsana S.P.A. i OBG zgodziły się stwierdzić, że „Artsana SPA pomogła sfinansować działalność RCT”.

Praktyczne implikacje i przyszły rozwój – Wyniki uzyskane w tym otwartym pilotażowym badaniu z randomizacją powinny dostarczyć informacji na temat proprioceptywnych, eksteroceptywnych i rozluźniających mięśnie korzyści NNS u dzieci włączonych do badania w wieku od 12 do 42 miesięcy i obserwowanych przez 3 lata (maksymalny wiek, w którym ukończono 3 lata). kończy się roczna obserwacja, 66 miesięcy = 5 lat i 6 miesięcy). U wszystkich dzieci obserwacja zakończy się przed wyrzynaniem się uzębienia mieszanego. Informacje uzyskane z wyników EEG powinny pomóc w zaprojektowaniu kolejnych nowych projektów badawczych. Na przykład w badaniach mających na celu identyfikację i ocenę populacji dzieci w wieku powyżej 36 miesięcy, które przedłużają NNS, pomoże włączenie do późniejszego badania dotyczącego dokładności diagnostycznej przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) bez sedacji (podczas NNS trwającego co co najmniej 10 minut), aby określić, które przekaźniki neuroreceptorów stymulują NNS. Odkrycia fMRI powinny również pomóc w opracowaniu zróżnicowanej analizy genomicznej dziewcząt i chłopców.

Plan analizy statystycznej - Analiza statystyczna rozpocznie się od analizy danych opisowych dla wszystkich zmiennych ilościowych (średnie, mediany i odchylenia standardowe) oraz dla danych kategorycznych uzyskanych z elektronicznej dokumentacji medycznej i dzienniczków rodziców. Częstotliwości danych i wartości procentowe zostaną obliczone za pomocą oprogramowania STATA® 13. Różne wieloczynnikowe analizy regresji obliczą ryzyko wad zgryzu (regresja Coxa), biorąc pod uwagę jako zmienne niezależne wiek w momencie włączenia, płeć, wiek w pozycji stojącej bez wsparcia, równowagę postawy, ocenę chodu i stratyfikację populacji RCT zgodnie z możliwą wadą zgryzu. Istotność statystyczna ewentualnych zmian związanych z NNS w początkowej wadzie zgryzu (zmniejszony nagryz nagryzowy i zwiększony nagryz nagryzowy) zostanie oceniona u dzieci, u których NNS koreluje z problemami stomatologicznymi po 12, 24 i 36 miesiącach od włączenia. Analiza statystyczna oceni również różne rodzaje wad zgryzu i współczynniki korelacji (r) dla zmiennych psychospołecznych, w tym czasu indukowania i utrzymywania snu oraz innych zmiennych zebranych w bazie danych podczas 48- do 66-miesięcznej obserwacji dla wyniki pierwotne i wtórne.