Efficacia della suzione non nutritiva (NNS) sull'equilibrio e sull'andatura misurata in bambini sani di età compresa tra 12 e 42 mesi oltre i 36 mesi (NNSbenefits)

Questo RCT pilota aperto arruolerà bambini sani di età compresa tra 12 e 42 mesi che arrivano all'unità di odontostomatologia presso l'ospedale pediatrico e l'Istituto di ricerca (OBG) Bambino Gesù con i loro genitori, che cercano aiuto per impedire ai loro figli di continuare l'abitudine NNS. Questo RCT durerà 3 anni. Nel primo anno sarà completato l'arruolamento dei pazienti e saranno condotte le analisi necessarie per misurare gli esiti primari e secondari. L'RCT testerà l'efficacia dell'NNS nel migliorare l'equilibrio e l'andatura dopo un follow-up di due anni. I registri dei pazienti seguiranno procedure OBG interne ad hoc per la buona pratica clinica (GCP) nella conduzione della sperimentazione (Prot. 01.01.99 pubblicato sul sito intranet di OBG il 5 aprile 2017) che include i dati dei pazienti registrati nelle schede di segnalazione (CRF) in archivi elettronici e cartacei. Dopo che i genitori dei bambini hanno dato il loro consenso firmando la scheda informativa approvata dall'OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), ovvero Comitato Etico, ogni bambino idoneo sarà codificato con un codice di randomizzazione informatizzato e identificato nel CRF con questo codice, il suo nome, cognome e data di nascita (protocollo RCT approvato il 10 settembre 2018, OBG-IRB Prot. N. 960). L'RCT comprende due bracci paralleli, il braccio di intervento e il braccio di controllo. I bambini nel braccio di intervento succhieranno un ciuccio di forma e tipo identico prodotto da Artsana S.P.A. e saranno consentite altre abitudini NNS (dito-pollice). I bambini nel braccio di controllo saranno indotti dagli odontostomatologi (DDS) dell'OBG a smettere di succhiare ei loro genitori riceveranno dai DDS un foglio informativo ad hoc che li consiglierà su come interrompere l'abitudine NNS dei loro figli. I bambini in entrambe le braccia saranno sottoposti a misurazione fotometrica computerizzata dell'equilibrio posturale e della valutazione del controllo del passo, eseguiti da un fisioterapista (PT) delegato dal PI, ogni 6 mesi per 24 mesi presso l'Unità di Neuroriabilitazione nel sito OBG di Palidoro (Roma) . Dopo l'arruolamento, i bambini in entrambe le braccia saranno sottoposti anche a un elettroencefalogramma (EEG) durante la suzione, eseguito da un tecnico EEG (EEG tech) delegato dal PI. Due anni dopo, i bambini saranno sottoposti a un secondo EEG. I genitori riporteranno in un diario il tempo trascorso dai loro figli a succhiare il ciuccio o il dito-pollice, il tempo del pianto, l'induzione del sonno pomeridiano e notturno, i risvegli e la durata del sonno giornaliero. Ogni 6 mesi i genitori porteranno i propri figli e le agende ai DDS. I DDS visiteranno il bambino e riporteranno i dati dai risultati dell'esame orale e dai diari dei genitori nelle cartelle cliniche elettroniche dell'ospedale e nel CRF cartaceo. In accordo con l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP), le linee guida della Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione (ICH) per le GCP(EMA/CHMP/ICH/135/1995), la normativa del Ministero della Salute italiano ( 15 luglio 1997) e il protocollo RCT approvato dall'OBG-IRB, l'OBG (in qualità di promotore di questa sperimentazione clinica) e il PI sono responsabili del piano di garanzia della qualità, inclusa la validazione dei dati di tutti i bambini arruolati e il registro dei pazienti. Il PT, DDS e il tecnico EEG registreranno anche i risultati in un foglio ad hoc. Tutte le variabili incluse nella valutazione PT, risultati ortognatici, diario dei genitori ed EEG saranno registrate in un file Excel dal PT, DDS e dal tecnico EEG delegato dal PI. Il PI è responsabile del confronto e della convalida dei dati registrati e dei dati registrati in un file Excel per l'analisi statistica.

L'equilibrio posturale e la valutazione dell'andatura, gli esami diagnostici orali e i risultati EEG dettagliati in ogni CRF elettronico e cartaceo per i bambini iscritti saranno rivisti senza indebito ritardo dal gruppo di ricerca che comprende il PI, i membri del DDS, un PT e un tecnico EEG delegato dal PI. Questo personale verificherà la concordanza tra i risultati e la fonte dei dati (cartella clinica elettronica). Il PI controllerà, firmerà e data la firma sulla CRF cartacea. Se i risultati riguardano la sicurezza del paziente, il team di ricerca informerà il PI. In accordo con il protocollo GCP interno dell'ospedale OBG (Prot. OBG 01.01.11), il PI notificherà gli eventi avversi all'Health Management Board e all'OBG-IRB. Il gruppo di ricerca sarà responsabile della creazione di un dizionario di dati che contenga descrizioni dettagliate di ciascuna variabile utilizzata nello studio RCT e CRF, inclusa la fonte della variabile, le informazioni di codifica utilizzate e gli intervalli pertinenti per le misure di esito. Seguendo le procedure operative GCP standard approvate dal promotore OBG (Prot. OBG 01.01.11 e 01.01.99), il PI archivierà tutti i documenti comprese le autorizzazioni, i contratti e tutti i documenti essenziali in un anagrafica processuale in formato elettronico e cartaceo. Il PI ei collaboratori delegati saranno responsabili del mantenimento della traccia CRF in formato elettronico e cartaceo come archivio chiuso presso l'Unità di Epidemiologia dove opera il PI. Secondo le procedure interne di OBG GCP e sempre in presenza del PI, l'OBG-IRB monitorerà il CRF e tutta la documentazione archiviata con attività di monitoraggio indipendente in loco, in modo da rilevare e valutare periodicamente questo protocollo RCT e la conduzione dello studio. Questi audit in loco assicureranno che tutte le attività relative al protocollo RCT e tutti gli altri dati saranno registrati, analizzati e mantenuti accuratamente in conformità con le procedure operative standard di OBG GCP specificate in precedenza. Il PI registrerà inoltre nel CRF ogni cambiamento nella gestione della sperimentazione e aggiornerà il protocollo in clinicaltrial.gov sito web. Come richiesto dall'Agenzia Italiana del Farmaco, dall'Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), dall'Agenzia Medica Europea (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA), tutte le procedure e la relativa documentazione di cui al presente protocollo saranno messe a disposizione delle ispezioni. Come specificato nei suddetti protocolli OBG GCP, il fascicolo informatico e cartaceo dell'investigatore comprensivo di tutta la documentazione processuale sarà conservato per almeno 15 anni.

Dimensione del campione - Data la mancanza di studi che indaghino sull'efficacia della NNS per l'esito primario (valutando i benefici propriocettivi ed esterocettivi della NNS), per definire la dimensione del campione, abbiamo analizzato i dati per l'incidenza della NNS istintiva da tutti i bambini portati dai loro genitori all'Unità di Odontostomatologia dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù per indagare la NNS prolungata nel corso dell'anno 2015. L'analisi di potenza, basata su questi dati, ha stimato che 4000 bambini nella fascia di età da 12 a 42 mesi produrranno un tasso di incidenza del 2% dei bambini (n = 80) che vengono per la loro prima visita odontoiatrica a causa di NNS prolungata. Si stima che l'andatura (larghezza, frequenza e velocità dei passi, cadenza, lunghezza del passo/passo, tempo del passo/posizione e numero di cadute durante la deambulazione lungo una passerella che registra le caratteristiche spazio-temporali) migliorerà nel 30% dei bambini nel braccio interventistico e nessun bambino nel braccio di controllo, sarà necessario un campione di studio di 50 bambini per ottenere un test X2 significativo con α 0,05 e β di circa 0,20. Supponendo che il 15% dei bambini arruolati andrà perso al follow-up, i calcoli sulla dimensione del campione stimano che lo studio debba arruolare 64 bambini (32 in ciascun braccio) per dimostrare un effetto significativo. Ogni 6 mesi dopo l'iscrizione, i 64 bambini parteciperanno alle loro visite odontoiatriche. A un anno dall'arruolamento, si stima che una riduzione dell'overbite e un aumento dell'overjet, con o senza l'interruzione delle abitudini NNS, saranno rilevate nel 60-70% dei bambini. Si stima inoltre che l'overbite, se presente, diminuirà ogni anno di 3 mm nel 40-56% di questi bambini di età compresa tra 42 e 66 mesi, ottenendo un α di circa 0,05 e un β di circa 0,20.

I dati sulle misure di esito saranno inseriti progressivamente nel database RCT. Nel database RCT saranno inoltre inseriti dati retrospettivi per le variabili riportate nei diari dei genitori, o CRF elettronico e cartaceo. I dati mancanti (non disponibili, non segnalati, non interpretabili o considerati mancanti a causa di incoerenza dei dati o risultati fuori range) nel database RCT saranno recuperati quando possibile dal PI intervistando i genitori o rivalutando le misure di esito con PT, DDS o la tecnologia EEG, e saranno registrati in CRF elettronico e cartaceo. I dati rimanenti non disponibili saranno considerati come mancanti.

Proprietà intellettuale e pubblicazioni - Artsana S.P.A. e OBG (Promotore) hanno firmato un accordo di finanziamento (7 agosto 2018). Hanno convenuto che OBG è l'unico proprietario dei dati e dei risultati RCT diretti e indiretti. Il PI è l'unico responsabile del data entry e dell'archivio della documentazione e seguirà lo studio come specificato nel protocollo OBG-IRB e sue eventuali modifiche, senza divulgare ad Artsana S.P.A. alcuna analisi dei dati o risultati. prima della loro pubblicazione. Nei futuri articoli pubblicati, Artsana S.P.A. e OBG hanno concordato di affermare che "Artsana S.P.A. ha contribuito a finanziare le attività di RCT".

Implicazioni pratiche e sviluppi futuri - I risultati ottenuti in questo RCT pilota aperto dovrebbero fornire informazioni sui benefici propriocettivi, esterocettivi e di rilassamento muscolare della NNS nei bambini arruolati tra i 12 e i 42 mesi di età e seguiti per 3 anni (età massima quando il 3 -anno di follow-up, 66 mesi = 5 anni e 6 mesi). In tutti i bambini il follow-up terminerà prima dell'eruzione della dentatura mista. Le informazioni ottenute dai risultati dell'EEG dovrebbero aiutare nella progettazione dei successivi nuovi progetti di ricerca. Ad esempio, aiuterà negli studi progettati per identificare e valutare nei bambini che prolungano la NNS, la popolazione pediatrica di età superiore a 36 mesi per iscriversi a uno studio successivo sull'accuratezza diagnostica utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) senza sedazione (durante la NNS che dura a almeno 10 minuti) per definire quali neurorecettori trasmettitori stimolano la NNS. I risultati della fMRI dovrebbero anche aiutare a sviluppare un'analisi genomica differenziata per ragazze e ragazzi.

Piano di analisi statistica - L'analisi statistica partirà dall'analisi dei dati descrittivi per tutte le variabili quantitative (medie, mediane e deviazioni standard) e per i dati categorici ricavati dalle cartelle cliniche elettroniche e dai diari dei genitori. Le frequenze e le percentuali dei dati saranno calcolate con il software STATA® 13. Varie analisi di regressione multivariata calcoleranno il rischio di malocclusione (regressione di Cox) considerando come variabili indipendenti l'età all'arruolamento, il sesso, l'età in piedi senza supporto, l'equilibrio posturale, la valutazione dell'andatura e stratificando la popolazione RCT in base alla possibile malocclusione. La significatività statistica dei possibili cambiamenti correlati all'NNS nella malocclusione iniziale (ridotto overbite e aumento dell'overjet) sarà valutata nei bambini in cui NNS è correlato a problemi dentali a 12, 24 e 36 mesi dopo l'arruolamento. L'analisi statistica valuterà anche i vari tipi di malocclusioni e i coefficienti di correlazione (r) per le variabili psicosociali, inclusi i tempi per indurre e mantenere il sonno e altre variabili raccolte nel database durante un follow-up di 48-66 mesi per i risultati primari e secondari.