Eficacia de la succión no nutritiva (NNS) sobre el equilibrio y la marcha medida en niños sanos de 12 a 42 meses de edad mayores de 36 meses (NNSbenefits)

Este ECA piloto abierto inscribirá a niños sanos de 12 a 42 meses que acudan a la Unidad de Odontoestomatología del Hospital Infantil e Instituto de Investigación (OBG) Bambino Gesù con sus padres, que busquen ayuda para que sus hijos dejen de continuar con el hábito NNS. Este ECA tendrá una duración de 3 años. En el primer año, se completará la inscripción de pacientes y se realizarán los análisis necesarios para medir los resultados primarios y secundarios. El RCT probará la eficacia de NNS para mejorar el equilibrio y la marcha después de un seguimiento de dos años. Los registros de pacientes seguirán procedimientos internos de OBG ad hoc para buenas prácticas clínicas (GCP) en la realización de ensayos (Prot. 01.01.99 publicado en la intranet de la OBG el 5 de abril de 2017) incluyendo los datos de los pacientes registrados en los formularios de reporte de casos (CRF) en registros electrónicos y en papel. Después de que los padres de los niños den su consentimiento firmando la hoja de información aprobada por la Junta de Revisión Institucional de OBG (OBG-IRB), a saber, Comitato Etico, cada niño elegible será codificado con un código de aleatorización computarizado e identificado en el CRF con este código, su nombre, apellido y fecha de nacimiento (Protocolo RCT aprobado el 10 de septiembre de 2018, OBG-IRB Prot. nº 960). El RCT incluye dos brazos paralelos, el brazo de intervención y el brazo de control. Los niños en el brazo de intervención chuparán un chupete de idéntica forma y tipo producido por Artsana S.P.A., y se les permitirán otros hábitos NNS (dedo-pulgar). Los niños del brazo de control serán inducidos por los odontoestomatólogos (DDS) de la OBG para que dejen de succionar y sus padres recibirán de los DDS una hoja de información ad hoc que les aconsejará cómo dejar el hábito NNS de sus hijos. Los niños en ambos brazos se someterán a una medida de equilibrio postural fotométrico computarizado y una evaluación del control de la marcha, realizada por un fisioterapeuta (PT) delegado por el IP, cada 6 meses durante 24 meses en la Unidad de Neurorrehabilitación en el sitio OBG en Palidoro (Roma) . Después de la inscripción, los niños en ambos brazos también se someterán a un electroencefalograma (EEG) mientras succionan, realizado por un técnico de EEG (EEG tech) delegado por el PI. Dos años más tarde, los niños se someterán a un segundo EEG. Los padres informarán en un diario el tiempo que sus hijos dedican a chuparse el chupete o el dedo pulgar, el tiempo de llanto, la inducción del sueño por la tarde y por la noche, los despertares y la duración del tiempo de sueño diario. Cada 6 meses, los padres traerán a sus hijos y diarios a los DDS. Los DDS visitarán al niño e informarán los datos de los resultados del examen oral y de los diarios de los padres en los registros médicos electrónicos del hospital y CRF en papel. De acuerdo con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP), las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) para GCP (EMA/CHMP/ICH/135/1995), la ley del Ministerio de Salud italiano ( 15 de julio de 1997) y el protocolo RCT aprobado por OBG-IRB, el OBG (que actúa como promotor de este ensayo clínico) y el PI son responsables del plan de control de calidad, incluida la validación de datos de todos los niños inscritos y el registro de pacientes. El PT, los DDS y el técnico de EEG registrarán también los resultados en una hoja ad hoc. Todas las variables incluidas en la evaluación del PT, los hallazgos ortognáticos, el diario de los padres y los EEG serán registrados en un archivo de Excel por el PT, los DDS y el técnico de EEG delegado por el PI. El IP es responsable de comparar y validar los datos registrados y los datos registrados en un archivo de Excel para el análisis estadístico.

La evaluación del equilibrio postural y de la marcha, los exámenes de diagnóstico oral y los resultados del EEG detallados en cada CRF electrónico y en papel para los niños inscritos serán revisados ​​sin demora indebida por el equipo de investigación, incluidos el PI, los miembros del DDS, un PT y un técnico de EEG delegado por el PI. Este personal comprobará la concordancia entre los resultados y los datos fuente (historia clínica electrónica). El PI verificará, firmará y fechará la firma en el papel CRF. Si los resultados conciernen a la seguridad del paciente, el equipo de investigación informará al PI. De acuerdo con el protocolo GCP interno del hospital OBG (Prot. OBG 01.01.11), el PI notificará los eventos adversos a la Junta de Administración de Salud y OBG-IRB. El equipo de investigación será responsable de crear un diccionario de datos que contenga descripciones detalladas de cada variable utilizada en el estudio RCT y CRF, incluida la fuente de la variable, la información de codificación utilizada y los rangos relevantes para las medidas de resultado. Siguiendo los procedimientos operativos estándar de GCP aprobados por el promotor de OBG (Prot. OBG 01.01.11 y 01.01.99), el PI archivará todos los documentos, incluidas las autorizaciones, los contratos y todos los documentos esenciales en un archivo maestro de prueba en versiones electrónicas y en papel. El IP y los colaboradores delegados serán responsables de mantener la traza del CRF en formularios electrónicos y en papel como archivo bajo llave en la Unidad de Epidemiología donde labora el IP. De acuerdo con los procedimientos internos de GCP de OBG y siempre en presencia del PI, OBG-IRB monitoreará el CRF y toda la documentación archivada con actividades de monitoreo independientes en el sitio, para monitorear y evaluar periódicamente este protocolo de RCT y la realización del estudio. Estas auditorías in situ garantizarán que todas las actividades relacionadas con el protocolo RCT y todos los demás datos se registren, analicen y mantengan con precisión de acuerdo con los procedimientos operativos estándar de OBG GCP especificados anteriormente. El IP también registrará en el CRF todos los cambios en la gestión del ensayo y actualizará el protocolo en Clinicaltrial.gov. sitio web. Según lo solicitado por la Agencia Italiana de Medicamentos, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), la Agencia Médica Europea (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), todos los procedimientos y su documentación a los que se hace referencia en este protocolo estarán disponibles para inspección. Como se especifica en los protocolos OBG GCP antes mencionados, el archivo del investigador electrónico y en papel, incluida toda la documentación del ensayo, se conservará durante al menos 15 años.

Tamaño de la muestra: dada la falta de estudios que investiguen la eficacia de la NNS para el resultado primario (que evalúen los beneficios propioceptivos y exteroceptivos de la NNS), para definir el tamaño de la muestra, analizamos los datos de la incidencia de la NNS instintiva de todos los niños traídos por sus padres. a la Unidad de Odontoestomatología del Hospital del Niño Bambino Gesù para investigar el SNN prolongado durante el año 2015. El análisis de poder, basado en estos datos, estimó que 4000 niños en el grupo de edad de 12 a 42 meses arrojarán una tasa de incidencia del 2% de los niños (n = 80) que acuden a su primera visita dental debido a SNN prolongado. Estimar que la marcha (ancho, frecuencia y velocidad de los pasos, cadencia, longitud del paso/zancada, tiempo del paso/postura y número de caídas durante la marcha por una pasarela que registra características espacio-temporales) mejorará en un 30% de los niños de la brazo de intervención y ningún niño en el brazo de control, se necesitará una muestra de estudio de 50 niños para obtener una prueba X2 significativa con α 0,05 y β de alrededor de 0,20. Asumiendo que el 15 % de los niños inscritos se perderán durante el seguimiento, los cálculos del tamaño de la muestra estiman que el estudio necesita inscribir a 64 niños (32 en cada brazo) para demostrar un efecto significativo. Cada 6 meses después de la inscripción, los 64 niños asistirán a sus visitas dentales. Un año después de la inscripción, se estima que se detectará una sobremordida horizontal reducida y una sobremordida horizontal aumentada, con o sin interrupción de los hábitos NNS, en 60 a 70 % de los niños. También se estima que la sobremordida, si está presente, disminuirá cada año en 3 mm en el 40-56% de estos niños de 42 a 66 meses, arrojando un α de alrededor de 0,05 y un β de alrededor de 0,20.

Los datos sobre las medidas de resultado se insertarán en la base de datos de ECA de forma progresiva. Los datos retrospectivos de las variables informadas en los diarios de los padres o en el CRF electrónico y en papel también se insertarán en la base de datos de RCT. Los datos faltantes (no disponibles, no informados, no interpretables o considerados faltantes debido a la inconsistencia de los datos o resultados fuera de rango) en la base de datos del ECA serán recuperados siempre que sea posible por el PI entrevistando a los padres o reevaluando las medidas de resultado con los PT, DDS o la tecnología EEG, y se registrará en CRF electrónico y en papel. Los datos que no estén disponibles se considerarán como faltantes.

Propiedad intelectual y publicaciones - Artsana S.P.A. y OBG (Promotor) firmaron un acuerdo de financiación (7 de agosto de 2018). Acordaron que OBG es el único propietario de los datos y de los resultados directos e indirectos de los ECA. El IP es el único responsable de la entrada de datos y archivo de documentación y seguirá el estudio como se especifica en el protocolo OBG-IRB y sus posibles modificaciones, sin revelar ningún análisis de datos o resultados a Artsana S.P.A. antes de su publicación. En futuros trabajos publicados, Artsana S.P.A. y OBG han acordado manifestar que "Artsana S.P.A. ha ayudado a financiar las actividades del RCT".

Implicaciones prácticas y desarrollos futuros: los hallazgos obtenidos en este ECA piloto abierto deberían proporcionar información sobre los beneficios propioceptivos, exteroceptivos y de relajación muscular de la NNS en niños inscritos entre los 12 y los 42 meses de edad y seguidos durante 3 años (edad máxima cuando los 3 -finaliza el año de seguimiento, 66 meses = 5 años y 6 meses). En todos los niños el seguimiento terminará antes de que aparezca la dentición mixta. La información obtenida de los resultados del EEG debería ayudar a diseñar los siguientes nuevos proyectos de investigación. Por ejemplo, ayudará en estudios diseñados para identificar y evaluar en niños que prolongan el SNN, la población pediátrica mayor de 36 meses para inscribirse en un estudio posterior sobre precisión diagnóstica usando resonancia magnética funcional (fMRI) sin sedación (durante SNN que dura al menos menos 10 minutos) para definir qué neurorreceptores transmisores estimulan el NNS. Los hallazgos de fMRI también deberían ayudar a desarrollar un análisis genómico diferenciado para niñas y niños.

Plan de análisis estadístico - El análisis estadístico comenzará analizando datos descriptivos para todas las variables cuantitativas (medias, medianas y desviaciones estándar) y para datos categóricos obtenidos de la historia clínica electrónica y diarios de padres. Las frecuencias y porcentajes de los datos se calcularán con el software STATA® 13. Varios análisis de regresión multivariable calcularán el riesgo de maloclusión (regresión de Cox) considerando como variables independientes la edad de inscripción, el sexo, la edad de pie sin apoyo, el equilibrio postural, la evaluación de la marcha y la estratificación de la población RCT según la posible maloclusión. Se evaluará la importancia estadística de los posibles cambios relacionados con NNS en la maloclusión inicial (sobremordida vertical reducida y sobremordida horizontal aumentada) en niños en los que NNS se correlaciona con problemas dentales a los 12, 24 y 36 meses después de la inscripción. El análisis estadístico también evaluará los diversos tipos de maloclusiones y los coeficientes de correlación (r) para las variables psicosociales, incluidos los tiempos de inducción y mantenimiento del sueño y otras variables recopiladas en la base de datos durante un seguimiento de 48 a 66 meses para los resultados primarios y secundarios.