Effekten af ​​ikke-ernæringsmæssigt sugning (NNS) på balance og gang målt hos 12-42 måneder gamle raske børn over 36 måneder (NNSbenefits)

Denne åbne pilot-RCT vil tilmelde raske børn i alderen 12 til 42 måneder, der kommer til Odonto-stomatologienheden på Bambino Gesù Børnehospital og Forskningsinstitut (OBG) med deres forældre, som søger hjælp til at stoppe deres børn med at fortsætte NNS-vanen. Denne RCT vil vare 3 år. I det første år vil patientindskrivningen blive afsluttet, og de nødvendige analyser for at måle de primære og sekundære resultater vil blive udført. RCT vil teste effektiviteten af ​​NNS til at forbedre balance og gang efter en to-årig opfølgning. Patientregistre vil følge interne ad hoc OBG-procedurer for god-klinisk praksis (GCP) i forsøgsledelse (Prot. 01.01.99 offentliggjort på OBG's intranetside den 5. april 2017) inklusive patientdata registreret i sagsrapportformularer (CRF) i elektroniske og papirjournaler. Efter at børns forældre har givet deres samtykke til at underskrive informationsarket godkendt af OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), nemlig Comitato Etico, vil hvert berettiget barn blive kodet med en computeriseret randomiseringskode og identificeret i CRF med denne kode, deres navn, efternavn og fødselsdato (RCT-protokol godkendt den 10. september 2018, OBG-IRB Prot. N. 960). RCT'en omfatter to parallelle arme, interventionsarmen og kontrolarmen. Børn i interventionsarmen vil sutte en sut med identisk form og type produceret af Artsana S.P.A., og vil få lov til andre NNS-vaner (finger-tommelfinger). Børn i kontrolarmen vil blive induceret af OBG's odonto-stomatologer (DDS'er) til at stoppe med at sutte, og deres forældre vil modtage fra DDS'erne et ad hoc-informationsark, der råder dem til, hvordan de kan stoppe deres børns NNS-vaner. Børn i begge arme vil gennemgå en computerstyret fotometrisk postural afbalancering og vurdering af gangkontrol, udført af en fysioterapeut (PT) uddelegeret af PI, hver 6. måned over 24 måneder på Neuro-rehabiliteringsenheden på OBG-stedet i Palidoro (Rom) . Efter tilmelding vil børn i begge arme også gennemgå et elektroencefalogram (EEG), mens de sutter, udført af en EEG-tekniker (EEG-tekniker) uddelegeret af PI. To år senere vil børn gennemgå endnu en EEG. Forældre vil i en dagbog rapportere deres børns tid brugt på sut eller finger-tommel-sutte, grådetid, eftermiddags- og natsøvninduktion, opvågninger og den daglige sovetid. Hver 6. måned vil forældre bringe deres børn og dagbøger til DDS'erne. DDS'er vil besøge barnet og rapportere data fra mundtlige undersøgelsesfund og fra forældres dagbøger i hospitalets elektroniske sygejournaler og papir-CRF. I overensstemmelse med Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP), International Conference on Harmonization (ICH) retningslinjer for GCP(EMA/CHMP/ICH/135/1995), italiensk sundhedsministeriums lov ( 15. juli 1997) og den OBG-IRB godkendte RCT-protokol, OBG (der fungerer som initiativtager for dette kliniske forsøg) og PI er ansvarlige for kvalitetssikringsplanen, herunder alle tilmeldte børns datavalidering og patientregister. PT, DDS'erne og EEG-teknologien vil også registrere resultaterne i et ad hoc-ark. Alle variabler inkluderet i PT-evalueringen, ortognatiske fund, forældrenes dagbog og EEG'er vil blive registreret i en Excel-fil af PT, DDS'er og EEG-teknologien uddelegeret af PI. PI er ansvarlig for at sammenligne og validere de registrerede data og de data, der er registreret i en Excel-fil til den statistiske analyse.

Den posturale balance og gangvurdering, mundtlige diagnostiske undersøgelser og EEG-resultater beskrevet i hver elektronisk og papir-CRF for de tilmeldte børn vil uden unødig forsinkelse blive gennemgået af forskerholdet, herunder PI, DDS-medlemmer, en PT og en EEG-tekniker uddelegeret af PI. Dette personale vil kontrollere overensstemmelse mellem resultaterne og kildedata (elektroniske lægejournaler). PI vil kontrollere, underskrive og datere underskriften på papiret CRF. Hvis resultaterne vedrører patientens sikkerhed, vil forskerholdet informere PI. I overensstemmelse med OBG-hospitalets interne GCP-protokol (Prot. OBG 01.01.11), vil PI meddele uønskede hændelser til Sundhedsstyrelsen og OBG-IRB. Forskerholdet vil være ansvarligt for at skabe en dataordbog, der indeholder detaljerede beskrivelser af hver variabel, der anvendes i RCT-studiet og CRF, herunder kilden til variablen, anvendte kodningsoplysninger og relevante intervaller for resultatmål. Følger standard GCP-procedurerne godkendt af OBG-promotoren (Prot. OBG 01.01.11 og 01.01.99), vil PI arkivere alle dokumenter, inklusive autorisationer, kontrakter og alle væsentlige dokumenter i en prøve-masterfil i elektroniske og papirversioner. PI og delegerede samarbejdspartnere vil være ansvarlige for at vedligeholde CRF-sporet i elektroniske og papirforme som et aflåst arkiv i den epidemiologiske enhed, hvor PI'en arbejder. I henhold til de interne OBG GCP-procedurer og altid under tilstedeværelse af PI, vil OBG-IRB overvåge CRF og al dokumentation arkiveret med uafhængige overvågningsaktiviteter på stedet, for at overvåge og vurdere denne RCT-protokol og undersøgelsesgennemførelse med jævne mellemrum. Disse audits på stedet vil sikre, at alle aktiviteter relateret til RCT-protokollen og alle andre data vil blive registreret, analyseret og vedligeholdt nøjagtigt i overensstemmelse med OBG GCP-standarddriftsprocedurerne specificeret i det foregående. PI vil også registrere hver ændring i forsøgsstyringen i CRF og opdatere protokollen i clinicaltrial.gov internet side. Som anmodet af det italienske lægemiddelagentur, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), European Medical Agency (EMA) og Food and Drug Administration (FDA), vil alle procedurer og deres dokumentation, der henvises til i denne protokol, blive stillet til rådighed for inspektion. Som specificeret i de førnævnte OBG GCP-protokoller opbevares den elektroniske og papirundersøgelsesfil, inklusive al forsøgsdokumentationen, i mindst 15 år.

Prøvestørrelse - I betragtning af manglen på undersøgelser, der undersøger NNS-effektivitet for det primære resultat (evaluering af de proprioceptive og eksteroceptive fordele ved NNS), for at definere stikprøvestørrelsen, analyserede vi dataene for forekomsten af ​​instinktiv NNS fra alle de børn, som deres forældre havde medbragt. til Odonto-stomatologisk afdeling på Bambino Gesù Børnehospital for at undersøge langvarig NNS i løbet af året 2015. Effektanalysen, baseret på disse data, anslog, at 4000 børn i aldersgruppen 12 til 42 måneder vil give en incidensrate på 2% af børn (n = 80), der kommer til deres første tandlægebesøg på grund af langvarig NNS. Estimering af, at gang (bredde, hyppighed og hastighed af skridt, kadence, skridt/skridtlængde, skridt/standtid og antal fald under gang langs en gangbro, der registrerer rumlige og tidsmæssige træk) vil forbedres hos 30 % af børnene i interventionsarm og ingen børn i kontrolarmen, vil en undersøgelsesprøve på 50 børn være nødvendig for at opnå en signifikant X2-test med α 0,05 og β på ca. 0,20. Forudsat at 15 % af de tilmeldte børn vil gå tabt til opfølgning, estimerer stikprøvestørrelsesberegninger, at undersøgelsen skal indskrive 64 børn (32 i hver arm) for at påvise en signifikant effekt. Hver 6. måned efter indskrivningen kommer de 64 børn til deres tandlægebesøg. Et år efter indskrivningen anslås det, at reduceret overbid og øget overjet, med eller uden stoppede NNS-vaner, vil blive opdaget hos 60 til 70 % af børnene. Det anslås også, at overbid, hvis det er til stede, vil aftage hvert år med 3 mm hos 40-56 % af disse børn i alderen fra 42 til 66 måneder, hvilket giver en α på omkring 0,05 og β på omkring 0,20.

Data om resultatmål vil gradvist blive indsat i RCT-databasen. Retrospektive data for variable rapporteret i forældrenes dagbøger eller elektronisk og papir-CRF vil også blive indsat i RCT-databasen. Manglende data (utilgængelige, ikke-rapporterede, utolkelige eller anses for manglende på grund af datainkonsistens eller resultater uden for rækkevidde) i RCT-databasen vil blive hentet, når det er muligt, af PI ved at interviewe forældre eller ved at revurdere resultatmål med PT'er, DDS'er eller EEG-teknologien, og vil blive registreret i elektronisk og papir-CRF. Data, der forbliver utilgængelige, vil blive betragtet som manglende.

Intellektuel ejendomsret og publikationer - Artsana S.P.A. og OBG (Promotor) underskrev en finansieringsaftale (7. august 2018). De blev enige om, at OBG er den eneste ejer af data og af direkte og indirekte RCT-resultater. PI'en er den eneste person, der er ansvarlig for dataindtastning og dokumentationsarkiv og vil følge undersøgelsen som specificeret i OBG-IRB-protokollen og dens mulige ændringer uden at afsløre nogen dataanalyser eller resultater til Artsana S.P.A. før deres offentliggørelse. I fremtidige offentliggjorte artikler vil Artsana S.P.A. og OBG er blevet enige om at oplyse, at "Artsana S.P.A. har hjulpet med at finansiere RCT-aktiviteterne".

Praktiske implikationer og fremtidig udvikling - Resultaterne opnået i denne åbne pilot-RCT bør give information om de proprioceptive, eksteroceptive og muskelafslappende fordele ved NNS hos børn indskrevet i 12-42 måneders alderen og fulgt i 3 år (maksimal alder, når den 3. -års opfølgning slutter, 66 måneder = 5 år og 6 måneder). Hos alle børn vil opfølgning afsluttes, før blandet tandsæt bryder ud. Informationen fra EEG-resultaterne skulle hjælpe med at designe følgende nye forskningsprojekter. For eksempel vil det hjælpe i undersøgelser designet til at identificere og vurdere hos børn, der forlænger NNS, den pædiatriske befolkning ældre end 36 måneder at deltage i en senere undersøgelse om diagnostisk nøjagtighed ved hjælp af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) uden sedation (under NNS, der varer kl. mindst 10 minutter) for at definere, hvilke neuroreceptortransmittere der stimulerer NNS. fMRI-resultaterne skulle også hjælpe med at udvikle en differentieret genomisk analyse for piger og drenge.

Statistisk analyseplan - Den statistiske analyse vil starte med at analysere deskriptive data for alle de kvantitative variable (middelværdier, medianer og standardafvigelser) og for kategoriske data hentet fra de elektroniske journaler og forældrenes dagbøger. Datafrekvenser og procenter vil blive beregnet med STATA® 13-software. Forskellige multivariate regressionsanalyser vil beregne risikoen for malocclusion (Cox-regression) ved at betragte som uafhængige variabler alder ved indskrivning, køn, alder ved stående uden støtte, postural balance, gangvurdering og stratificering af RCT-populationen i henhold til mulig malocclusion. Den statistiske signifikans af mulige NNS-relaterede ændringer i den indledende malocclusion (reduceret overbid og øget overjet) vil blive evalueret hos børn, hvor NNS korrelerer med tandproblemer 12, 24 og 36 måneder efter indskrivning. Den statistiske analyse vil også vurdere de forskellige typer af malokklusioner og korrelationskoefficienter (r) for de psykosociale variable, herunder tidspunkter for induktion og opretholdelse af søvn og andre variabler indsamlet i databasen under en 48- til 66-måneders opfølgning for de primære og sekundære resultater.