Wirksamkeit des nicht nahrhaften Saugens (NNS) auf Gleichgewicht und Gang, gemessen bei 12-42 Monate alten gesunden Kindern über 36 Monate (NNSbenefits)

Diese offene Pilot-RCT wird gesunde Kinder im Alter von 12 bis 42 Monaten einschreiben, die mit ihren Eltern in die Odonto-Stomatologie-Abteilung des Bambino Gesù Kinderkrankenhauses und Forschungsinstituts (OBG) kommen, die Hilfe suchen, um ihre Kinder davon abzuhalten, die NNS-Gewohnheit fortzusetzen. Diese RCT wird 3 Jahre dauern. Im ersten Jahr wird die Patientenrekrutierung abgeschlossen und die Analysen durchgeführt, die zur Messung der primären und sekundären Ergebnisse erforderlich sind. Die RCT wird die Wirksamkeit von NNS bei der Verbesserung des Gleichgewichts und des Gangs nach einer zweijährigen Nachbeobachtung testen. Patientenregister folgen internen Ad-hoc-OBG-Verfahren für gute klinische Praxis (GCP) bei der Studiendurchführung (Prot. 01.01.99, veröffentlicht auf der OBG-Intranetseite am 5. April 2017) einschließlich Patientendaten, die in Fallberichtsformularen (CRF) in elektronischen und Papierakten registriert sind. Nachdem die Eltern der Kinder ihr Einverständnis gegeben haben, indem sie das Informationsblatt unterzeichnet haben, das vom OBG Institutional Review Board (OBG-IRB), nämlich dem Comitato Etico, genehmigt wurde, wird jedes berechtigte Kind mit einem computergestützten Randomisierungscode codiert und im CRF mit diesem Code, seinem Namen, Nachname und Geburtsdatum (RCT-Protokoll genehmigt am 10. September 2018, OBG-IRB Prot. Nr. 960). Das RCT umfasst zwei parallele Arme, den Interventionsarm und den Kontrollarm. Kinder in der Interventionsgruppe saugen einen Schnuller identischer Form und Art, hergestellt von Artsana S.P.A., und dürfen andere NNS-Gewohnheiten (Finger-Daumen) ausüben. Kinder in der Kontrollgruppe werden von den OBG-Odonto-Stomatologen (DDSs) veranlasst, mit dem Saugen aufzuhören, und ihre Eltern erhalten von den DDSs ein Ad-hoc-Informationsblatt, in dem sie beraten werden, wie sie die NNS-Gewohnheit ihrer Kinder beenden können. Kinder in beiden Armen werden einer computergestützten photometrischen Haltungsausgleichsmessung und Gangkontrollbewertung unterzogen, die von einem vom PI beauftragten Physiotherapeuten (PT) alle 6 Monate über 24 Monate in der Neurorehabilitationseinheit am OBG-Standort in Palidoro (Rom) durchgeführt wird. . Nach der Aufnahme werden die Kinder in beiden Armen während des Saugens auch einem Elektroenzephalogramm (EEG) unterzogen, das von einem vom PI delegierten EEG-Techniker (EEG-Tech) durchgeführt wird. Zwei Jahre später werden die Kinder einem zweiten EEG unterzogen. Eltern berichten in einem Tagebuch über die Zeit, die ihre Kinder mit Schnullern oder Finger-Daumenlutschen verbracht haben, über die Schreizeit, die Nachmittags- und Nachtschlafinduktion, das Aufwachen und die tägliche Schlafdauer. Alle 6 Monate bringen die Eltern ihre Kinder und Tagebücher zu den DDSs. DDSs werden das Kind besuchen und Daten aus mündlichen Untersuchungsbefunden und aus den Tagebüchern der Eltern in elektronischen Krankenakten und Papier-CRF des Krankenhauses melden. In Übereinstimmung mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA), dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP), den Richtlinien der International Conference on Harmonisation (ICH) für GCP (EMA/CHMP/ICH/135/1995), dem Gesetz des italienischen Gesundheitsministeriums ( 15. Juli 1997) und dem vom OBG-IRB genehmigten RCT-Protokoll sind der OBG (der als Promoter für diese klinische Studie agiert) und der PI für den Qualitätssicherungsplan verantwortlich, einschließlich aller Datenvalidierungen und Patientenregistrierungen für die registrierten Kinder. Der PT, die DDSs und die EEG-Techniker werden auch die Ergebnisse in einem Ad-hoc-Blatt festhalten. Alle in der PT-Auswertung enthaltenen Variablen, orthognathe Befunde, das Tagebuch der Eltern und EEGs werden vom PT, den DDSs und dem vom PI delegierten EEG-Techniker in einer Excel-Datei aufgezeichnet. Der PI ist für den Vergleich und die Validierung der aufgezeichneten Daten und der in einer Excel-Datei für die statistische Analyse registrierten Daten verantwortlich.

Die Haltungsgleichgewichts- und Gangbeurteilung, mündliche diagnostische Untersuchungen und EEG-Ergebnisse, die in jedem elektronischen und Papier-CRF für die eingeschriebenen Kinder aufgeführt sind, werden unverzüglich vom Forschungsteam überprüft, das den PI, DDS-Mitglieder, einen PT und einen vom EEG delegierten Techniker umfasst PI. Dieses Personal überprüft die Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen und den Quelldaten (elektronische Patientenakten). Der PI prüft, unterschreibt und datiert die Unterschrift auf dem Papier-CRF. Wenn die Ergebnisse die Sicherheit des Patienten betreffen, informiert das Forschungsteam den PI. Gemäß dem internen GCP-Protokoll des OBG-Krankenhauses (Prot. OBG 01.01.11) meldet der PI unerwünschte Ereignisse dem Health Management Board und dem OBG-IRB. Das Forschungsteam ist für die Erstellung eines Datenwörterbuchs verantwortlich, das detaillierte Beschreibungen aller in der RCT-Studie und CRF verwendeten Variablen enthält, einschließlich der Quelle der Variablen, der verwendeten Codierungsinformationen und der relevanten Bereiche für Ergebnismessungen. Gemäß den vom OBG-Promotor (Prot. OBG 01.01.11 und 01.01.99) archiviert der PI alle Unterlagen inkl. Vollmachten, Verträge und alle wesentlichen Unterlagen in einer Probestammakte in elektronischer und Papierversion. Der PI und die delegierten Mitarbeiter sind dafür verantwortlich, die CNI-Spur in elektronischer Form und in Papierform als verschlossenes Archiv in der Abteilung für Epidemiologie, in der der PI arbeitet, zu führen. Gemäß den internen OBG-GCP-Verfahren und immer in Anwesenheit des PI überwacht das OBG-IRB den CRF und alle archivierten Unterlagen mit unabhängigen Überwachungsaktivitäten vor Ort, um dieses RCT-Protokoll und die Studiendurchführung regelmäßig zu überprüfen und zu bewerten. Diese Vor-Ort-Audits stellen sicher, dass alle Aktivitäten im Zusammenhang mit dem RCT-Protokoll und allen anderen Daten gemäß den oben beschriebenen OBG GCP-Standardarbeitsanweisungen registriert, analysiert und genau gepflegt werden. Der PI wird auch jede Änderung im Studienmanagement im CRF aufzeichnen und das Protokoll in der clinicaltrial.gov aktualisieren Webseite. Wie von der italienischen Arzneimittelbehörde, der Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) und der Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) gefordert, werden alle Verfahren und ihre Dokumentation, auf die in diesem Protokoll Bezug genommen wird, zur Einsichtnahme zur Verfügung gestellt. Wie in den oben genannten OBG-GCP-Protokollen festgelegt, werden die Prüferakte in elektronischer und Papierform einschließlich aller Studiendokumentationen mindestens 15 Jahre lang aufbewahrt.

Stichprobengröße – Angesichts des Fehlens von Studien zur Untersuchung der NNS-Wirksamkeit für den primären Endpunkt (Bewertung der propriozeptiven und exterozeptiven Vorteile von NNS) analysierten wir zur Definition der Stichprobengröße die Daten zur Inzidenz von instinktiven NNS von allen Kindern, die von ihren Eltern gebracht wurden an die Odonto-stomatologische Abteilung des Bambino Gesù Kinderkrankenhauses, um verlängerte NNS im Jahr 2015 zu untersuchen. Die auf diesen Daten basierende Power-Analyse schätzt, dass 4000 Kinder in der Altersgruppe von 12 bis 42 Monaten eine Inzidenzrate von 2 % der Kinder (n = 80) ergeben, die wegen verlängerter NNS zu ihrem ersten Zahnarztbesuch kommen. Die Einschätzung dieses Gangs (Breite, Häufigkeit und Geschwindigkeit der Schritte, Kadenz, Schritt-/Schrittlänge, Schritt-/Standzeit und Anzahl der Stürze beim Gehen entlang eines Gehwegs, der räumlich-zeitliche Merkmale aufzeichnet) verbessert sich bei 30 % der Kinder in der Interventionsarm und ohne Kinder im Kontrollarm, wird eine Studienstichprobe von 50 Kindern benötigt, um einen signifikanten X2-Test mit α 0,05 und β von etwa 0,20 zu erhalten. Unter der Annahme, dass 15 % der eingeschlossenen Kinder für die Nachbeobachtung verloren gehen, schätzen Berechnungen der Stichprobengröße, dass die Studie 64 Kinder (32 in jedem Arm) aufnehmen muss, um einen signifikanten Effekt nachzuweisen. Alle 6 Monate nach der Einschreibung kommen die 64 Kinder zu ihren Zahnarztbesuchen. Es wird geschätzt, dass ein Jahr nach der Aufnahme bei 60 bis 70 % der Kinder ein reduzierter Überbiss und ein erhöhter Overjet mit oder ohne Beendigung der NNS-Gewohnheiten festgestellt werden. Es wird auch geschätzt, dass der Überbiss, falls vorhanden, jedes Jahr bei 40–56 % dieser Kinder im Alter von 42 bis 66 Monaten um 3 mm abnimmt, was zu einem α von etwa 0,05 und einem β von etwa 0,20 führt.

Daten zu Ergebnismessungen werden nach und nach in die RCT-Datenbank eingefügt. Retrospektive Daten für Variablen, die in den Tagebüchern der Eltern oder in elektronischen und Papier-CRF angegeben sind, werden ebenfalls in die RCT-Datenbank eingefügt. Fehlende Daten (nicht verfügbar, nicht gemeldet, nicht interpretierbar oder aufgrund von Dateninkonsistenz oder Ergebnissen außerhalb des Bereichs als fehlend angesehen) in der RCT-Datenbank werden, wann immer möglich, vom PI abgerufen, indem Eltern befragt oder Ergebnismessungen mit PTs neu bewertet werden. DDSs oder die EEG-Technologie und werden im elektronischen und Papier-CRF registriert. Daten, die nicht verfügbar sind, werden als fehlend betrachtet.

Geistiges Eigentum und Veröffentlichungen - Artsana S.P.A. und OBG (Promoter) unterzeichneten eine Finanzierungsvereinbarung (7. August 2018). Sie einigten sich darauf, dass OBG der alleinige Eigentümer der Daten und der direkten und indirekten RCT-Ergebnisse ist. Der PI ist die einzige Person, die für die Dateneingabe und das Dokumentationsarchiv verantwortlich ist, und wird die Studie gemäß dem OBG-IRB-Protokoll und seinen möglichen Änderungen verfolgen, ohne Datenanalysen oder Ergebnisse an Artsana S.P.A. weiterzugeben. vor ihrer Veröffentlichung. In zukünftigen veröffentlichten Artikeln wird Artsana S.P.A. und OBG haben vereinbart, zu erklären, dass „Artsana S.P.A. zur Finanzierung der RCT-Aktivitäten beigetragen hat“.

Praktische Implikationen und zukünftige Entwicklungen – Die Ergebnisse dieser offenen Pilot-RCT sollten Informationen über die propriozeptiven, exterozeptiven und muskelrelaxierenden Vorteile von NNS bei Kindern liefern, die im Alter von 12 bis 42 Monaten aufgenommen und 3 Jahre lang (Höchstalter beim 3 -Jahres-Follow-up endet, 66 Monate = 5 Jahre und 6 Monate). Bei allen Kindern wird die Nachsorge beendet, bevor das Wechselgebiss ausbricht. Die aus den EEG-Ergebnissen gewonnenen Informationen sollten bei der Gestaltung der folgenden neuen Forschungsprojekte helfen. Beispielsweise wird es in Studien zur Identifizierung und Bewertung von Kindern, die NNS verlängern, der pädiatrischen Population älter als 36 Monate helfen, sich für eine spätere Studie zur diagnostischen Genauigkeit unter Verwendung der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) ohne Sedierung (während NNS, die bei mindestens 10 Minuten), um zu bestimmen, welche Neurorezeptortransmitter NNS stimulieren. Die fMRT-Ergebnisse sollen auch dabei helfen, eine differenzierte Genomanalyse für Mädchen und Jungen zu entwickeln.

Statistischer Analyseplan – Die statistische Analyse beginnt mit der Analyse deskriptiver Daten für alle quantitativen Variablen (Mittelwerte, Mediane und Standardabweichungen) und für kategoriale Daten aus den elektronischen Krankenakten und Elterntagebüchern. Datenhäufigkeiten und Prozentsätze werden mit der Software STATA® 13 berechnet. Verschiedene multivariate Regressionsanalysen berechnen das Risiko einer Malokklusion (Cox-Regression), wobei als unabhängige Variablen das Alter bei der Einschreibung, das Geschlecht, das Alter beim Stehen ohne Unterstützung, das posturale Gleichgewicht, die Gangbeurteilung und die Stratifizierung der RCT-Population nach möglicher Malokklusion berücksichtigt werden. Die statistische Signifikanz möglicher NNS-bedingter Veränderungen der anfänglichen Malokklusion (reduzierter Überbiss und erhöhter Overjet) wird bei Kindern bewertet, bei denen NNS 12, 24 und 36 Monate nach der Aufnahme in die Studie mit Zahnproblemen korreliert. Die statistische Analyse wird auch die verschiedenen Arten von Malokklusionen und Korrelationskoeffizienten (r) für die psychosozialen Variablen bewerten, einschließlich Zeiten für die Induktion und Aufrechterhaltung des Schlafs und andere Variablen, die in der Datenbank während einer 48- bis 66-monatigen Nachbeobachtung gesammelt wurden die primären und sekundären Ergebnisse.