Влияние непищевого сосания (NNS) на равновесие и походку, измеренное у здоровых детей в возрасте 12–42 месяцев старше 36 месяцев (NNSbenefits)

В этом открытом пилотном РКИ будут участвовать здоровые дети в возрасте от 12 до 42 месяцев, поступающие в отделение одонто-стоматологии в Детской больнице и научно-исследовательском институте Бамбино Джезу (OBG) вместе со своими родителями, которые обращаются за помощью, чтобы их дети не продолжали привычку к NNS. Это РКИ продлится 3 года. В течение первого года будет завершена регистрация пациентов и проведены анализы, необходимые для измерения первичных и вторичных результатов. В РКИ будет проверена эффективность NNS в улучшении равновесия и походки после двухлетнего наблюдения. Реестры пациентов будут следовать внутренним специальным процедурам OBG для надлежащей клинической практики (GCP) при проведении испытаний (Prot. 01.01.99, опубликовано на интранет-сайте OBG 5 апреля 2017 г.), включая данные пациентов, зарегистрированные в регистрационных формах (CRF) в электронных и бумажных записях. После того, как родители детей дадут свое согласие на подписание информационного листа, утвержденного Институциональным контрольным советом OBG (OBG-IRB), а именно Comitato Etico, каждому правомочному ребенку будет присвоен код компьютеризированной рандомизации, и он будет идентифицирован в CRF с помощью этого кода, его имени, фамилия и дата рождения (протокол РКИ утвержден 10 сентября 2018 г., OBG-IRB Prot. Н. 960). RCT включает в себя две параллельные руки, руку для вмешательства и руку управления. Дети в интервенционной группе будут сосать пустышку идентичной формы и типа, произведенной компанией Artsana S.P.A., и им будут разрешены другие привычки NNS (палец-большой). Детей в контрольной группе стоматологи-стоматологи OBG (DDS) будут побуждать к прекращению сосания, а их родители получат от DDS специальный информационный лист с рекомендациями, как остановить привычку их детей к NNS. Дети на обеих руках будут проходить компьютеризированное фотометрическое измерение постурального баланса и оценку контроля походки, проводимую физиотерапевтом (PT), делегированным PI, каждые 6 месяцев в течение 24 месяцев в отделении нейрореабилитации в центре OBG в Палидоро (Рим). . После регистрации дети на обеих руках также будут проходить электроэнцефалограмму (ЭЭГ) во время сосания, которую проводит техник ЭЭГ (техник ЭЭГ), делегированный PI. Через два года детям предстоит повторная ЭЭГ. Родители записывают в дневник время, которое их дети тратят на сосание соски или пальца, время плача, индукцию дневного и ночного сна, пробуждения и продолжительность ежедневного сна. Каждые 6 месяцев родители будут приносить своих детей и дневники в ДДС. DDS посещают ребенка и сообщают данные результатов устного осмотра и дневников родителей в электронных медицинских картах больницы и бумажных ИРК. В соответствии с Европейским медицинским агентством (EMA), Комитетом по лекарственным средствам для человека (CHMP), рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH) для GCP (EMA/CHMP/ICH/135/1995), законодательством Министерства здравоохранения Италии ( 15 июля 1997 г.) и протокол РКИ, утвержденный OBG-IRB, OBG (действующий в качестве промоутера этого клинического испытания) и PI несут ответственность за план обеспечения качества, включая проверку всех зарегистрированных данных о детях и регистрацию пациентов. PT, DDS и техника ЭЭГ также записывают результаты в специальном листе. Все переменные, включенные в оценку PT, ортогнатические данные, дневник родителей и ЭЭГ, будут записаны в файл Excel PT, DDS и специалистом по ЭЭГ, делегированным PI. PI отвечает за сравнение и проверку записанных данных и данных, зарегистрированных в файле Excel для статистического анализа.

Оценка постурального баланса и походки, устные диагностические исследования и результаты ЭЭГ, подробно описанные в каждой электронной и бумажной ИРК для зачисленных детей, будут рассмотрены без неоправданной задержки исследовательской группой, включая PI, членов DDS, PT и специалиста по ЭЭГ, делегированного ПИ. Эти сотрудники будут проверять соответствие между результатами и исходными данными (электронными медицинскими картами). PI проверит, подпишет и поставит дату подписи на бумажной CRF. Если результаты касаются безопасности пациента, исследовательская группа информирует PI. В соответствии с внутренним протоколом GCP больницы OBG (Prot. OBG 01.01.11), PI будет уведомлять о нежелательных явлениях Совет по управлению здравоохранением и OBG-IRB. Исследовательская группа будет нести ответственность за создание словаря данных, который содержит подробные описания каждой переменной, использованной в исследовании РКИ и ИРК, включая источник переменной, используемую информацию о кодировании и соответствующие диапазоны для показателей результатов. Следуя стандартным операционным процедурам GCP, утвержденным промоутером OBG (Prot. ОБГ 01.01.11 и 01.01.99), ИП заархивирует все документы, включая разрешения, контракты и все необходимые документы в пробный мастер-файл в электронной и бумажной версиях. PI и делегаты-сотрудники будут нести ответственность за сохранение следа CRF в электронных и бумажных формах в виде закрытого архива в эпидемиологическом отделе, где работает PI. В соответствии с внутренними процедурами OBG GCP и всегда в присутствии PI, OBG-IRB будет контролировать CRF и всю документацию, заархивированную с помощью независимых мониторинговых мероприятий, на месте, чтобы периодически проверять и оценивать этот протокол RCT и проведение исследования. Эти выездные проверки гарантируют, что все действия, связанные с протоколом RCT, и все другие данные будут зарегистрированы, проанализированы и точно сохранены в соответствии со стандартными операционными процедурами OBG GCP, указанными выше. PI также будет записывать в CRF каждое изменение в управлении исследованием и обновлять протокол на сайте ClinicalTrial.gov. Веб-сайт. По запросу Итальянского агентства по лекарственным средствам, Agenzia Italiana Farmaco (AIFA), Европейского медицинского агентства (EMA) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) все процедуры и их документация, упомянутые в этом протоколе, будут доступны для проверки. Как указано в вышеупомянутых протоколах OBG GCP, электронный и бумажный файл исследователя, включая всю документацию по исследованию, будет храниться не менее 15 лет.

Размер выборки. Учитывая отсутствие исследований, изучающих эффективность ННП для первичного исхода (оценка проприоцептивных и экстероцептивных преимуществ ННП), для определения размера выборки мы проанализировали данные о частоте возникновения инстинктивной ННП у всех детей, привезенных родителями. в отделение одонтостоматологии детской больницы Бамбино Джезу для исследования длительной ННС в течение 2015 года. Анализ мощности, основанный на этих данных, показал, что 4000 детей в возрастной группе от 12 до 42 месяцев дадут уровень заболеваемости 2% детей (n = 80), которые обращаются за своим первым визитом к стоматологу из-за длительной NNS. Оценка того, что походка (ширина, частота и скорость шагов, частота шагов, длина шага/шага, время шага/стойки и количество падений во время ходьбы по дорожке с записью пространственно-временных характеристик) улучшится у 30% детей в интервенционная группа и отсутствие детей в контрольной группе, потребуется выборка из 50 детей для получения значимого теста X2 с α 0,05 и β около 0,20. Предполагая, что 15% детей, включенных в исследование, будут потеряны для последующего наблюдения, расчеты размера выборки показывают, что для демонстрации значительного эффекта в исследование необходимо включить 64 ребенка (по 32 в каждой группе). Каждые 6 месяцев после зачисления 64 ребенка будут посещать стоматолога. Подсчитано, что через год после зачисления у 60–70% детей будет выявлено снижение прикуса и повышение остроты зрения с или без прекращения привычек NNS. Также подсчитано, что неправильный прикус, если он присутствует, будет уменьшаться каждый год на 3 мм у 40-56% этих детей в возрасте от 42 до 66 месяцев, что дает α около 0,05 и β около 0,20.

Данные о показателях результатов будут постепенно вноситься в базу данных РКИ. Ретроспективные данные по переменным, зарегистрированным в дневниках родителей или в электронных и бумажных ИРК, также будут внесены в базу данных РКИ. Отсутствующие данные (недоступные, неучтенные, не поддающиеся интерпретации или считающиеся отсутствующими из-за несоответствия данных или результатов, выходящих за пределы диапазона) в базе данных РКИ будут по возможности извлекаться PI путем опроса родителей или путем повторной оценки показателей результатов с помощью PT, DDS или технологию ЭЭГ и будут зарегистрированы в электронной и бумажной CRF. Данные, оставшиеся недоступными, будут считаться отсутствующими.

Интеллектуальная собственность и публикации - Artsana S.P.A. и OBG (Промоутер) подписали соглашение о финансировании (7 августа 2018 г.). Они согласились с тем, что OBG является единственным владельцем данных, а также прямых и косвенных результатов РКИ. PI является единственным лицом, ответственным за ввод данных и архив документации, и будет следить за исследованием, как указано в протоколе OBG-IRB и его возможных поправках, не раскрывая какие-либо анализы данных или результаты компании Artsana S.P.A. до их публикации. В будущих публикациях Artsana S.P.A. и OBG согласились заявить, что «Artsana S.P.A. помогла финансировать деятельность RCT».

Практические последствия и будущие разработки. Результаты, полученные в этом открытом пилотном РКИ, должны предоставить информацию о проприоцептивных, экстероцептивных и миорелаксационных преимуществах NNS у детей, включенных в исследование в возрасте от 12 до 42 месяцев и наблюдаемых в течение 3 лет (максимальный возраст, когда 3 года). -год наблюдения заканчивается, 66 месяцев = 5 лет и 6 месяцев). У всех детей последующее наблюдение заканчивается до прорезывания сменного прикуса. Информация, полученная по результатам ЭЭГ, должна помочь в разработке следующих новых исследовательских проектов. Например, это поможет в исследованиях, направленных на выявление и оценку у детей с пролонгированной ННС, педиатрической популяции старше 36 месяцев для включения в более позднее исследование диагностической точности с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) без седации (при длительности ННС в не менее 10 минут), чтобы определить, какие передатчики нейрорецепторов стимулируют ННС. Результаты фМРТ также должны помочь в разработке дифференцированного геномного анализа девочек и мальчиков.

План статистического анализа. Статистический анализ начнется с анализа описательных данных для всех количественных переменных (среднее значение, медиана и стандартное отклонение) и для категориальных данных, полученных из электронных медицинских карт и дневников родителей. Частоты и проценты данных будут рассчитаны с помощью программного обеспечения STATA® 13. Различные многофакторные регрессионные анализы позволяют рассчитать риск неправильного прикуса (регрессия Кокса), рассматривая в качестве независимых переменных возраст на момент включения, пол, возраст, в котором пациент может стоять без опоры, постуральный баланс, оценку походки и стратификацию популяции РКИ в соответствии с возможным нарушением прикуса. Статистическая значимость возможных связанных с NNS изменений исходной аномалии прикуса (уменьшенный неправильный прикус и повышенный прикус) будет оцениваться у детей, у которых NNS коррелирует с стоматологическими проблемами через 12, 24 и 36 месяцев после включения в исследование. Статистический анализ также позволит оценить различные типы аномалий прикуса и коэффициенты корреляции (r) для психосоциальных переменных, включая время, необходимое для индукции и поддержания сна, и другие переменные, собранные в базе данных в течение 48–66 месяцев наблюдения за пациентами. первичные и вторичные результаты.