Ei-ravitsevan imemisen (NNS) teho tasapainoon ja kävelyyn mitattuna 12–42 kuukauden ikäisillä terveillä yli 36 kuukauden ikäisillä lapsilla (NNSbenefits)

Tämä avoin pilotti RCT ottaa mukaan terveitä 12–42 kuukauden ikäisiä lapsia, jotka tulevat Bambino Gesùn lastensairaalan ja tutkimuslaitoksen (OBG) Odonto-stomatologian yksikköön vanhempiensa kanssa, jotka etsivät apua lastensa lopettamiseksi NNS-tottumusten jatkamisesta. Tämä RCT kestää 3 vuotta. Ensimmäisenä vuonna suoritetaan potilasilmoittautuminen ja primaaristen ja toissijaisten tulosten mittaamiseen tarvittavat analyysit. RCT testaa NNS:n tehokkuutta tasapainon ja kävelyn parantamisessa kahden vuoden seurannan jälkeen. Potilasrekisterit noudattavat sisäisiä ad hoc OBG-menettelyjä hyvän kliinisen käytännön (GCP) osalta kokeiden johtamisessa (Prot. 01.01.99 julkaistu OBG:n intranet-sivustolla 5.4.2017) sisältäen tapausraporttilomakkeille (CRF) rekisteröidyt potilaiden tiedot sähköisissä ja paperisissa tietueissa. Kun lasten vanhemmat ovat antaneet suostumuksensa allekirjoittamalla OBG Institutional Review Boardin (OBG-IRB), eli Comitato Eticon, hyväksymän tietolomakkeen, jokainen kelvollinen lapsi koodataan tietokoneistetun satunnaiskoodin avulla ja tunnistetaan CRF:ssä tällä koodilla, heidän nimensä, sukunimi ja syntymäaika (RCT-protokolla hyväksytty 10.9.2018, OBG-IRB Prot. N. 960). RCT sisältää kaksi rinnakkaista vartta, interventiovarren ja ohjausvarren. Interventiokäsivarressa olevat lapset imevät Artsana S.P.A.:n valmistamaa samanmuotoista ja -tyyppistä tuttia, ja heille sallitaan muut NNS-tavat (sormi-peukalo). OBG:n odonto-stomatologit (DDS:t) kannustavat odonto-stomatologit (DDS) lapsia lopettamaan imemisen, ja heidän vanhempansa saavat DDS:iltä ad hoc -tietolomakkeen, jossa neuvotaan kuinka lopettaa lastensa NNS-tottumus. Molemmissa käsivarsissa oleville lapsille tehdään tietokoneistettu fotometrinen asennon tasapainotusmittaus ja kävelynohjausarviointi, jonka suorittaa PI:n valtuuttama fysioterapeutti (PT) 6 kuukauden välein 24 kuukauden ajan Palidorossa (Roomassa) sijaitsevan OBG-alueen neurokuntoutusyksikössä. . Ilmoittautumisen jälkeen molemmissa käsivarsissa oleville lapsille tehdään myös PI:n valtuuttama EEG-teknikko (EEG-teknikko) imemisen aikana elektroenkefalogrammi (EEG). Kaksi vuotta myöhemmin lapsille tehdään toinen EEG. Vanhemmat raportoivat päiväkirjaan lastensa tutin tai peukalon imemiseen käytetyn ajan, itkuajan, iltapäivän ja yön unen induktion, heräämiset ja päivittäisen nukkumisajan. Kuuden kuukauden välein vanhemmat tuovat lapsensa ja päiväkirjansa DDS:ihin. DDS:t vierailevat lapsen luona ja raportoivat tiedot suullisten tutkimusten löydöksistä ja vanhempien päiväkirjoista sairaalan sähköisissä potilaskertomuksissa ja paperilla CRF:ssä. Euroopan lääkeviraston (EMA), ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden komitean (CHMP), kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) GCP-ohjeiden (EMA/CHMP/ICH/135/1995) ja Italian terveysministeriön lain mukaisesti ( 15. heinäkuuta 1997) ja OBG-IRB:n hyväksymä RCT-protokolla, OBG (joka toimii tämän kliinisen tutkimuksen promoottorina) ja PI ovat vastuussa laadunvarmistussuunnitelmasta, joka sisältää kaikki ilmoittautuneiden lasten tietojen validoinnin ja potilasrekisterin. PT-, DDS- ja EEG-tekniikka tallentavat tulokset myös ad hoc -arkkiin. Kaikki PT-arviointiin sisältyvät muuttujat, ortognaattiset löydökset, vanhempien päiväkirja ja EEG:t tallentavat Excel-tiedostoon PT:n, DDS:n ja PI:n delegoiman EEG-tekniikan toimesta. PI vastaa tilastollista analyysiä varten tallennettujen ja Excel-tiedostoon rekisteröityjen tietojen vertailusta ja validoinnista.

Tutkimusryhmä, johon kuuluu PI, DDS:n jäsenet, PT- ja EEG-tekniikka, tarkastelee ilman aiheetonta viivytystä jokaisen ilmoittautuneiden lasten asennon tasapainon ja kävelyn arvioinnin, suun diagnostiset tutkimukset ja EEG-tulokset jokaisessa sähköisessä ja paperissa CRF:ssä. PI. Nämä henkilöt tarkistavat tulosten ja lähdetietojen (sähköiset potilastiedot) välisen vastaavuuden. PI tarkistaa, allekirjoittaa ja päivämäärää allekirjoituksen paperilla CRF. Jos tulokset koskevat potilaan turvallisuutta, tutkimusryhmä ilmoittaa asiasta PI:lle. OBG-sairaalan sisäisen GCP-protokollan (Prot. OBG 01.01.11), PI ilmoittaa haittatapahtumista Health Management Boardille ja OBG-IRB:lle. Tutkimusryhmän tehtävänä on luoda tietosanakirja, joka sisältää yksityiskohtaiset kuvaukset jokaisesta RCT-tutkimuksessa ja CRF:ssä käytetystä muuttujasta, mukaan lukien muuttujan lähde, käytetyt koodaustiedot ja asiaankuuluvat tulosmittausalueet. Noudattamalla OBG-promoottorin (Prot. OBG 01.01.11 ja 01.01.99), PI arkistoi kaikki asiakirjat, mukaan lukien valtuutukset, sopimukset ja kaikki olennaiset asiakirjat kokeen perustiedostoon sähköisenä ja paperiversiona. PI ja valtuutetut yhteistyökumppanit ovat vastuussa CRF-jäljen ylläpidosta sähköisessä ja paperimuodossa lukittuna arkistona epidemiologiayksikössä, jossa PI työskentelee. Sisäisten OBG GCP -menettelyjen mukaisesti ja aina PI:n läsnä ollessa, OBG-IRB tarkkailee CRF:ää ja kaikkea arkistoitua dokumentaatiota riippumattomien seurantatoimien avulla paikan päällä tutkiakseen ja arvioidakseen säännöllisesti tätä RCT-protokollaa ja tutkimuksen suorittamista. Nämä paikan päällä tehdyt auditoinnit varmistavat, että kaikki RCT-protokollaan liittyvät toiminnot ja kaikki muut tiedot rekisteröidään, analysoidaan ja ylläpidetään tarkasti edellä määriteltyjen OBG GCP -standardien toimintamenettelyjen mukaisesti. PI tallentaa myös CRF:ään kaikki tutkimuksen hallinnassa tehdyt muutokset ja päivittää protokollan osoitteessa klinikan.gov. verkkosivusto. Italian lääkeviraston, Agenzia Italiana Farmacon (AIFA), Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Food and Drug Administrationin (FDA) pyynnöstä kaikki tässä pöytäkirjassa tarkoitetut menettelyt ja niiden asiakirjat asetetaan tarkastettavaksi. Kuten edellä mainituissa OBG GCP -protokollissa on määritelty, sähköinen ja paperillinen tutkijatiedosto, mukaan lukien kaikki kokeiludokumentaatiot, säilytetään vähintään 15 vuotta.

Otoskoko – Koska NNS:n tehokkuutta ensisijaiseen tulokseen (NNS:n proprioseptiivisten ja eksteroseptiivisten hyötyjen arvioimiseksi) ei ole tehty, otoskoon määrittämiseksi analysoimme tiedot vaistomaisen NNS:n esiintyvyydestä kaikilta heidän vanhempiensa tuomista lapsista. Bambino Gesùn lastensairaalan Odonto-stomatologian yksikköön tutkimaan pitkittyneen NNS:n vuoden 2015 aikana. Näihin tietoihin perustuva tehoanalyysi arvioi, että 4 000 lasta 12–42 kuukauden ikäryhmässä tuottaa 2 %:lla lapsista (n = 80), jotka tulevat ensimmäiselle hammaslääkärikäynnilleen pitkittyneen NNS:n takia. Arvioimalla, että kävely (askelleveys, -taajuus ja -nopeus, poljinnopeus, askeleen/askeleen pituus, askel-/asentoaika ja kaatumisten määrä kävellessä kävelytiellä, joka tallentaa tila-ajallisia piirteitä) paranee 30 %:lla lapsista interventiohaarassa ja ei lapsia kontrollihaarassa, tarvitaan 50 lapsen tutkimusotos, jotta saadaan merkittävä X2-testi, jossa α 0,05 ja β ovat noin 0,20. Olettaen, että 15 % ilmoittautuneista lapsista menetetään seurantaan, otoskokolaskelmat arvioivat, että tutkimukseen on otettava mukaan 64 lasta (32 kummassakin haarassa) merkittävän vaikutuksen osoittamiseksi. Kuuden kuukauden välein ilmoittautumisen jälkeen 64 lasta käy hammaslääkärissä. Vuoden kuluttua ilmoittautumisesta on arvioitu, että 60–70 prosentilla lapsista havaitaan vähentynyt ylipurenta ja lisääntynyt ylipurenta joko NNS-tottumusten lopettamisen kanssa tai ilman. On myös arvioitu, että ylipurenta, jos sitä esiintyy, vähenee joka vuosi 3 mm:llä 40-56 %:lla näistä 42-66 kuukauden ikäisistä lapsista, jolloin saadaan a-arvo noin 0,05 ja β noin 0,20.

Tulosmittauksia koskevat tiedot lisätään RCT-tietokantaan asteittain. RCT-tietokantaan lisätään myös retrospektiiviset tiedot vanhempien päiväkirjoissa tai sähköisessä ja paperissa CRF:ssä raportoiduista muuttujista. RCT-tietokannasta puuttuvat tiedot (ei saatavilla, ei raportoitu, ei tulkita tai katsotaan puuttuvaksi tietojen epäjohdonmukaisuuden tai vaihteluvälin ulkopuolella olevien tulosten vuoksi) PI hakee aina kun mahdollista haastattelemalla vanhempia tai arvioimalla tulosmittauksia uudelleen PT:n kanssa, DDS:t tai EEG-tekniikka, ja ne rekisteröidään sähköiseen ja paperilliseen CRF:ään. Tietoja, jotka eivät ole käytettävissä, katsotaan puuttuviksi.

Immateriaalioikeudet ja julkaisut - Artsana S.P.A. ja OBG (Promoter) allekirjoittivat rahoitussopimuksen (7. elokuuta 2018). He sopivat, että OBG on tietojen sekä suorien ja epäsuorien RCT-tulosten ainoa omistaja. PI on ainoa henkilö, joka vastaa tietojen syöttämisestä ja dokumentaatioarkistosta, ja hän seuraa tutkimusta OBG-IRB-protokollan ja sen mahdollisten muutosten mukaisesti paljastamatta dataanalyysejä tai tuloksia Artsana S.P.A.:lle. ennen niiden julkaisua. Tulevissa julkaisuissa Artsana S.P.A. ja OBG ovat suostuneet toteamaan, että "Artsana S.P.A. on auttanut rahoittamaan RCT-toimintaa".

Käytännön vaikutukset ja tuleva kehitys - Tässä avoimessa pilottitutkimustutkimuksessa saatujen havaintojen pitäisi antaa tietoa NNS:n proprioseptiivisistä, eksteroseptiivisistä ja lihasrelaksaatiohyödyistä lapsilla, jotka on otettu mukaan 12–42 kuukauden iässä ja joita seurataan 3 vuoden ajan (enintään 3-vuotiaana -vuoden seuranta päättyy, 66 kuukautta = 5 vuotta ja 6 kuukautta). Kaikilla lapsilla seuranta päättyy ennen sekahampaiden puhkeamista. EEG-tuloksista saatujen tietojen pitäisi auttaa suunnittelemaan seuraavia uusia tutkimusprojekteja. Se auttaa esimerkiksi tutkimuksissa, jotka on suunniteltu tunnistamaan ja arvioimaan lapsilla, jotka pitkittävät NNS-ikää, ja yli 36 kuukauden ikäisiä lapsia osallistumaan myöhempään diagnostista tarkkuutta koskevaan tutkimukseen, jossa käytetään funktionaalista magneettikuvausta (fMRI) ilman sedaatiota (NNS:n aikana, joka kestää klo. vähintään 10 minuuttia) sen määrittämiseksi, mitkä neuroreseptorilähettimet stimuloivat NNS:ää. FMRI-löydösten pitäisi myös auttaa kehittämään eriytetyn genomianalyysin tytöille ja pojille.

Tilastollinen analyysisuunnitelma - Tilastollinen analyysi aloitetaan analysoimalla kuvaavat tiedot kaikista kvantitatiivisista muuttujista (keskiarvot, mediaanit ja keskihajonnat) sekä kategorisista tiedoista, jotka on saatu sähköisistä potilaskertomuksista ja vanhempien päiväkirjoista. Tietojen taajuudet ja prosentit lasketaan STATA® 13 -ohjelmistolla. Erilaiset monimuuttujaregressioanalyysit laskevat virheellisen purentumisen riskin (Cox-regressio) ottaen huomioon riippumattomina muuttujina ikä ilmoittautumishetkellä, sukupuoli, ikä seistessä ilman tukea, asennon tasapaino, kävelyn arviointi ja RCT-populaation osittaminen mahdollisen virheellisen tukoksen mukaan. Mahdollisten NNS-peräisten muutosten tilastollinen merkitsevyys alkuperäisessä epäpuhtaudessa (vähentynyt ylipurenta ja lisääntynyt ylisuihku) arvioidaan lapsilla, joilla NNS korreloi hammasongelmiin 12, 24 ja 36 kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta. Tilastollinen analyysi arvioi myös erityyppisiä epäpuhtauksia ja korrelaatiokertoimia (r) psykososiaalisille muuttujille, mukaan lukien unen aikaansaamisen ja ylläpitämisen ajat sekä muut tietokantaan kerätyt muuttujat 48–66 kuukauden seurannan aikana. ensisijaiset ja toissijaiset tulokset.