Vv-ECMO 患者の輸血実践に関する前向き多施設観察研究：PROTECMO 研究 (PROTECMO)

背景 過去 10 年間で、成人の呼吸補助のための体外膜酸素療法 (ECMO) の使用が大幅に増加しました。 Veno-venous ECMO (VV-ECMO) は、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の場合に、保護的肺換気やその他のレスキュー療法にもかかわらず重篤なガス交換異常を有する患者のサルベージ療法として開始できます。 症例数の増加にもかかわらず、ECMO管理の多くの側面はまだ議論中です. これらの議論されたトピックの中には、確かに輸血実践の最適な管理があります。

いくつかの試験では、赤血球輸血が輸血関連の免疫反応、潜在的な病気の伝染、輸血関連の合併症（輸血関連の急性肺損傷 - TRALI - または輸血関連の循環過負荷 - TACO) および免疫抑制。 一方、貧血は重症患者の罹患率と死亡率の潜在的な増加を引き起こす可能性もあり、ECMO では酸素 (DO2) の供給を減らす上でさらに重大な問題です。

さらに、技術とケアの改善にもかかわらず、ECMO に関連する合併症は依然として高く、凝固障害の存在下での抗凝固剤の使用による凝固状態の不均衡を伴うことがよくあります。 その結果、血栓症（おそらく微小血栓症）および出血のリスクは高いままです。 出血が続く場合は、目的のヘモグロビン レベルをサポートするために、パック赤血球 (PRBC) の輸血が必要です。

従来、ECMO における PRBC 輸血の閾値は、ヘモグロビン (Hb) 値を正常範囲 (12 ～ 14 g/dL) に維持することを目的としています。 それにもかかわらず、ECMOサポート中に貧血患者にPRBC輸血を使用するための最適なヘモグロビン閾値に関しては、かなりの不確実性があります。

PRBC輸血使用の一般的な再評価に促されて、vv-ECMOサポート中にHbのより低い目標を使用するいくつかのケースシリーズが公開されました. ただし、そのようなプロトコルは、Hb の決定的なトリガー/ターゲットを使用/示唆しません。

ECMO 患者の輸血回数が多いほど転帰が悪化するという証拠もいくつかあります。 しかし、このような状況での輸血の実践に影響を与える要因が多数あることを考えると、そのような関係を評価することは困難です: 抗凝固療法の標的、頻繁な出血エピソード、機械的損傷を引き起こす可能性のある回路の特異な特性、炎症の活性化、および血小板の消費いくつか例を挙げると、凝固因子などがあります。

さらに、ECMO 中の輸血に関する利用可能なデータのほとんどは異種であり、通常は VV-ECMO および静脈動脈 ECMO (VA-ECMO) 構成を含み、成人と新生児および小児科のコホートが混在しており、歴史的により代表的です。

これに関連して、ECMOサポート中に輸血を行うという決定は、いくつかのパラメーターを同時に考慮に入れる必要があるため、依然として現実的な課題です. この集団では厳密な引き金はまだ定義されておらず、重症患者に関する文献は、輸血量の関連する減少を示唆しています。

研究の理論的根拠 適切な DO2 を提供することは、vv-ECMO サポート中にいくつかの方法でアプローチできますが、ヘモグロビンのターゲットは常に重要なポイントであり、急性呼吸不全 (ARF ）。 PRBC輸血の使用には、病院や国によって大きな違いがあり、患者の転帰に影響を与える可能性があります。 現在、大規模な国内および国際的な研究が不足しています。

VV-ECMO 中の輸血の利点とリスクを理解するには、大きな知識のギャップがあります。

国際的な多施設研究では、VV-ECMO 中の輸血実践の前向き観察データを評価し、抗凝固および出血エピソードに照らして分析します。

研究の目的 PROTECMO研究は、世界中の多数のECMOセンターを含む共同研究であることを目的としており、実際の実践において、

1. 大出血イベントの発生率と輸血された血液製剤の量
2. 採用した抗凝固薬の種類、トリガー、およびレベル

研究デザイン：国際多施設前向き観察コホート研究。 一次結果として、PRBC は ECMO 実行中の総量として評価され、最初の 28 日間は 1 日量としても評価されます。 ECMOの滞在期間に合わせて調整されたPRBCの総量は、ECMO前のパラメーター（年齢、併存疾患、術後の状態および重症度スコア）および毎日のデータ（出血エピソード、ECMO血流、分娩、CRRT）に照らして評価されます。 、Hb、主要なイベント)。 PRBC輸血の毎日の発生は、ECMO前の特徴と毎日のパラメータ（Hb、出血、血行動態、腎機能、回路変化）に従って説明されます。

血漿、血小板、フィブリノーゲン、アンチトロンビン III の投与は、ECMO 前のデータに従って評価され、毎日の APTT レベル (または採用された他の凝固モニタリング)、出血エピソード、敗血症が発生しました。対象となるパラメーターの 1 日用量と 1 日目標 (ローカル プロトコルによる APTT、ACT、r-TEG、抗 Xa)。 抗凝固療法については、ECMO 前のパラメーターと毎日の出血および敗血症の発生に関連して説明します。

出血エピソードは、部位（気道 - 気管切開を含む - 口鼻、胃、胸腔内、腹部、腸、後腹膜、尿路、その他）に従って説明され、Bleeding Academic Research Consortium（BARC ) スコア: タイプ 0、出血なし。タイプ 1、ヘパリン注入速度の低下または PRBC 輸血を必要とする明らかな出血 (Hb 低下が出血に関連していた場合);タイプ 2、出血を止めるためにヘパリン注入速度の低下と濃縮赤血球輸血または非外科的処置を必要とする明白な出血 (Hb 低下が出血に関連していた場合);タイプ 3、出血の制御または ECMO 中止のために PRBC 輸血および外科的介入を必要とする生命を脅かす出血。タイプ 4: 致命的な出血。

含まれるすべての患者はベースライン値に登録され、その後、最初の 28 日間、または ECMO 実行が観察時間よりも短い場合は ECMO 離乳まで毎日 ECMO 管理と輸血管理が追跡されます。 毎日のパラメータが記録されます。 さらに、PRBC、血漿、血小板の輸血イベントごとにデータが記録されます。 患者は、ICU から退院するまで臨床転帰を観察し、6 か月の死亡率を記録します。 体外生命維持機構の要約によると、呼吸 ECMO 実行の平均期間は約 12 日であることを考慮すると、ECMO 実行の大部分は観察期間によって完全にカバーされ、少なくともセンターの実際のパラダイムになると考えられます。練習し、同時に、輸血イベントのかなりのサンプル サイズを保証します。

データは、STROBE (疫学における観察研究の報告の強化) ステートメント チェックリストに従って報告されます。

研究の実施 この研究の探索的性質を考慮して、必要な患者数は計算されませんでしたが、各センターで少なくとも 10 人の患者/年を考慮すると (最悪の予測と見なされます)、含まれる患者はイタリアで少なくとも 100 人であり、世界中で少なくとも 2 倍の数が登録されていると推定されます。

学習期間

• 各患者の輸血の決定は、ECMO カニューレ挿入後 28 日間、または長さが 28 日未満の場合は ECMO サポートが終了するまで毎日記録されます。
• 患者はICU退院まで観察され、死亡率は6か月まで追跡されます
• 包含期間は、各センターで 12 か月です。

データ収集方法 データは、各センターの主任研究者 (PI) によって事前に印刷された CRF を使用して記録されるか、オンラインで直接記録されます。 すべてのデータは、一元化されたオンラインおよび Web ベースの完全に暗号化されたデータベース (REDCAP) で報告されます。

データには臨床的特徴が含まれます: ベースラインの人口統計、基本的な生物学的値 (血液ガス、ヘモグロビンなど)、一次診断、併存疾患、急性呼吸不全の根本的な病因、病気の重症度 (SOFA、SAPS 2 など)、ECMO の種類、およびカニューレのサイズ。

ECMO管理データは、28日間毎日収集されます。 さらに、体液バランス、有害事象、Hb およびすべての血液学的データ、抗凝固管理およびモニタリングが 24 時間ごとに収集されます。

28 日間、輸血量と Hb、HTC、血小板の値が記録されます。

出血は、Bleeding Academic Research Consortium (BARC) スコアの 5 つの調整済みカテゴリに従って、部位と重症度に応じて評価されます。

人工呼吸器の使用期間、ECMO の使用期間、ICU 滞在期間についてもデータが収集されます。 死亡日、ICU退院、退院、6か月目の死亡率で臨床転帰評価が行われます。

統計分析 頻度 (パーセンテージ)、中央値、四分位範囲 (IQR) を含む記述統計は、全集団と生存者および非生存者のグループを説明します。

現在の輸血の実践を説明するために、PRBC、血漿、および血小板の量を、単位および ml として、および ECMO 滞在期間と付随する出血エピソードを考慮して調整された輸血回数として説明します。

フィブリノゲンおよびアンチトロンビンIIIは、それぞれmgまたは単位および投与回数として記載される。

抗凝固療法は、タイプ、平均投与量、および信頼区間 (CI 95%) として報告されます。

Hb 平均レベルと信頼区間 (CI 95%) が報告されます。 ベースラインのカテゴリ変数と連続変数は、輸血群と ECMO 離乳群について比較されます。 特に、カテゴリ変数はカイ 2 乗検定と比較され、連続変数はスチューデントの T 検定またはウィルコクソン順位和検定と比較されます。

複数の COX 回帰分析を使用して、ベースラインの患者の重症度、ECMO 滞在期間、出血エピソード、および最初の探索的または単変量解析中に観察され、関連性が高まる他の共変量および要因などの交絡因子の影響を調査します。 ECMO実行の長さ、ECMO前の重症度スコア、ECMO前の輸血投与などの関連する交絡因子の影響は、複数の分析で個別に分析されます。

特に、毎日の RBC 輸血は、腎機能、体液バランス、最悪の Hb レベル、出血のエピソード、昇圧剤の使用、ECMO 血流との関連に従って研究されます。

0.05 未満の p 値は有意と見なされます。 データの処理と分析は、SAS 9.4 ソフトウェア (SAS Institute Inc、Cary、NC、USA) および R 3.3 ソフトウェア (R Foundation for Statistical Computing) を使用して行われます。

倫理: インフォームド コンセントおよび個人データの取り扱い 研究は、現在のヘルシンキ宣言および優れた臨床実践の基準に従って実施されます。

この研究には、体外膜酸素化サポートを受けているため、同意を表明できない患者の登録が含まれます。

すべての参加センターは、現地の規則に従って、倫理委員会またはその他の関連する管轄当局に許可を求める必要があります。

ISMETT では、イタリアの規則に従って (他のセンターでも同じ規則に従うことを強くお勧めします)、治験責任医師は、倫理委員会によって承認されたインフォームド コンセントに関する次の慣行を適用します。 参加センターは、ISMETT 倫理委員会の承認を得て支援され、研究への参加とデータ保護ポリシーのいずれかについて資料と翻訳されたインフォームド コンセントを提供します。

アートによると。 Codice Privacy の 82 では、調査員は、ECMO の特定のサポートのために、少なくとも ECMO 実行の開始時にほぼ常に鎮静されている患者の個人データの処理について同意を求めるため、一時的に考慮する必要があります。同意を表明することができない - 彼らに対して法的権限を持っている人、近親者、または彼らと同居している人、または - これらに失敗した場合 - データ主体がホストされている施設の責任者に。 患者がインフォームド コンセントを行うことができる場合、それは本人に尋ねられます。

患者の神経学的状態の改善に続く場合、患者が有効な同意を再び表明できると見なされ次第、患者に直接同意を求めます。

研究の結果は、集計データとして、登録された患者を特定できない方法で拡散されます。

安全性 観察計画を与える本研究は、完全な安全性プロファイルを有する。

参加センターでの標準治療以外の追加の介入や測定はありません。 すべての臨床活動は、各参加センターで確立されたECMOサポートのプロトコルに従うため、患者は研究に参加してもリスクはありません。

事前定義されたサブグループ分析 サンプルサイズが適切である場合、探索的分析として、いくつかのサブグループ分析が以下の事前定義された計画に従って実行されます。

探索的分析では、地理的領域に応じてセンター ワークロード (<10、10-20、>20 ECMO 実行) のデータを層別化します (大陸間での層別化を想定していますが、データ量が妥当かどうかを検証します)国の層別化)、および ECMO 以前の重大度スコア (Preserve スコアと Respscore) は四分位数で分割されます。

さらに、ヘモグロビンと最終的な輸血イベントの繰り返し測定により、各センターについて、トリガーとして受け入れられた実際の効果的なヘモグロビンをプロファイリングします。 ECMO からの離乳と効果的な ICU 退院の結果は、さまざまなヘモグロビン値 (<7、7-10、>10、>12) に従って層別化されます。

別のサブグループ分析には、ECMO 中の生存に大きな影響を与える要因と考えられる年齢が含まれます。 患者は四分位に分けられ、60歳以上の患者がさらに評価されます。

エホバの証人と個人的な理由で輸血を拒否しているすべての患者、および血液悪性疾患に罹患している患者は個別に分析されます。

期待される結果、研究および出版プログラムの潜在的な利点 ECMOセンターの共同の組み合わせにより、ECMO中の輸血実践の将来のデータが評価されます。 研究者は、血液製剤の投与、抗凝固療法、および世界中の出血エピソードの有効発生率に関する現在の戦略を説明することができます。