Estudio observacional multicéntrico prospectivo sobre la práctica transfusional en pacientes con ECMO Vv: el estudio PROTECMO (PROTECMO)

Antecedentes Durante la última década, el uso de la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) para la asistencia respiratoria en adultos ha aumentado considerablemente. La ECMO veno-venosa (VV-ECMO) se puede iniciar en caso de Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) como terapia de rescate para pacientes con anomalías profundas en el intercambio de gases a pesar de la ventilación pulmonar protectora y otras terapias de rescate. Muchos aspectos del manejo de ECMO aún están en debate a pesar del creciente número de casos. Entre estos temas debatidos se encuentra ciertamente el manejo óptimo de la práctica transfusional.

Varios ensayos han reconocido cómo la transfusión de glóbulos rojos puede causar varios efectos negativos, incluidas las reacciones inmunitarias relacionadas con la transfusión, la transmisión potencial de enfermedades, el desarrollo de complicaciones relacionadas con la transfusión (como lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión - TRALI - o sobrecarga circulatoria - TACO) e inmunosupresión. Por otro lado, la anemia también puede causar un aumento potencial de la morbilidad y la mortalidad en pacientes críticos, y en ECMO es un problema crítico aún mayor en la reducción del suministro de oxígeno (DO2).

Además, a pesar de la mejora en la tecnología y la atención, las complicaciones relacionadas con ECMO aún son altas y, con frecuencia, implican un desequilibrio en el estado de la coagulación debido al uso de anticoagulantes en presencia de coagulopatía. En consecuencia, el riesgo de trombosis (presumiblemente microtrombosis) y hemorragia sigue siendo alto. En el caso de sangrado continuo, se requiere una transfusión de glóbulos rojos concentrados (PRBC) para mantener los niveles de hemoglobina deseados.

Tradicionalmente, el umbral para las transfusiones de GR en ECMO tiene como objetivo mantener los valores de hemoglobina (Hb) en el rango normal (12-14 g/dL). A pesar de esto, existe una incertidumbre considerable con respecto al umbral de hemoglobina óptimo para el uso de transfusiones de PRBC en pacientes anémicos durante el soporte ECMO.

Impulsados ​​por la reevaluación general del uso de transfusiones de glóbulos rojos, se han publicado algunas series de casos que utilizan un objetivo más bajo de Hb durante el soporte vv-ECMO. Sin embargo, tales protocolos no usan/sugieren un disparador/objetivo definitivo de Hb.

También hay alguna evidencia de que un mayor número de transfusiones en pacientes ECMO se asocia con peores resultados. Sin embargo, tal relación es difícil de evaluar dada la gran cantidad de factores que influyen en la práctica transfusional en este contexto: el objetivo de la anticoagulación, los episodios hemorrágicos frecuentes, las características peculiares de los circuitos que pueden causar daño mecánico, la activación de la inflamación y el consumo de plaquetas. y factores de coagulación, por nombrar sólo algunos.

Además, la mayoría de los datos disponibles sobre las transfusiones durante ECMO son heterogéneos, por lo general incluyen la configuración VV-ECMO y veno-arterial-ECMO (VA-ECMO), y mezclan adultos con cohortes neonatales y pediátricas, que históricamente están más representadas.

En este contexto, la decisión de dar una transfusión durante el soporte de ECMO sigue siendo un verdadero desafío ya que se deben tener en cuenta varios parámetros al mismo tiempo. Aún no se ha definido un desencadenante estricto en esta población, y la literatura sobre pacientes críticos sugiere una reducción relevante en la cantidad de transfusión.

Justificación del estudio El suministro de DO2 adecuado puede abordarse de varias maneras durante el soporte vv-ECMO, pero el objetivo de hemoglobina siempre es un punto crítico y una pieza relevante del rompecabezas para asegurar la mejor oxigenación en pacientes afectados con insuficiencia respiratoria aguda (ARF). ). Puede haber variaciones importantes entre hospitales y países en el uso de transfusiones de glóbulos rojos, lo que puede afectar el resultado del paciente. Actualmente faltan estudios a gran escala, nacionales e internacionales.

Existe una importante brecha de conocimiento en la comprensión de los beneficios y riesgos de la transfusión durante VV-ECMO.

Un estudio multicéntrico internacional evaluará los datos observacionales prospectivos de las prácticas transfusionales durante ECMO-VV, analizándolos a la luz de la anticoagulación y los episodios hemorrágicos.

Objetivo del estudio El estudio PROTECMO pretende ser un estudio colaborativo que incluya un gran número de centros ECMO en todo el mundo, describiendo, en la práctica real,

1. Incidencia de eventos hemorrágicos mayores y cantidad de hemoderivados transfundidos
2. Tipo, desencadenante y nivel de anticoagulación adoptado

Diseño del estudio: estudio de cohorte observacional prospectivo multicéntrico internacional. Para el resultado primario, los PRBC se evaluarán como cantidad total durante la ejecución de ECMO y en los primeros 28 días también como cantidad diaria. La cantidad total de PRBC, ajustada por la duración de la estancia ECMO, se evaluará a la luz de los parámetros previos a la ECMO (edad, comorbilidades, estado postoperatorio y puntajes de gravedad) y de los datos diarios (episodios de sangrado, flujo sanguíneo ECMO, diéresis, TRRC). , Hb, grandes eventos). La ocurrencia diaria de transfusión de PRBC se describirá de acuerdo con las características previas a ECMO y los parámetros diarios (Hb, sangrado, hemodinámica, función renal, cambio de circuito).

La administración de plasma, plaquetas, fibrinógeno, antitrombina III se evaluará de acuerdo con los datos previos a la ECMO y de acuerdo con el nivel diario de TTPA (u otra monitorización de la coagulación adoptada), episodios de sangrado, sepsis ocurrida. Para los resultados secundarios, se describirá el tipo de anticoagulante, así como dosis diaria y objetivo diario para el parámetro objetivo (TTPA, ACT, r-TEG, anti-Xa según protocolo local). La anticoagulación se describirá en relación con los parámetros pre-ECMO y los episodios diarios de sangrado y aparición de sepsis.

Los episodios de sangrado se describirán según el sitio (vía aérea, incluida la traqueotomía, oronasal, gástrico, intratorácico, abdominal, intestinal, retroperitoneal, tracto urinario, otros) y se clasificarán según la gravedad siguiendo 5 categorías ajustadas del Consorcio de Investigación Académica de Sangrado (BARC). ) puntuación: Tipo 0, sin sangrado; Tipo 1, cualquier sangrado manifiesto que requiera reducción de la tasa de infusión de heparina o transfusión de glóbulos rojos (siempre que la caída de Hb esté relacionada con el sangrado); Tipo 2, cualquier sangrado manifiesto que requiera una reducción de la tasa de infusión de heparina y una transfusión de glóbulos rojos concentrados o un procedimiento no quirúrgico para detener el sangrado (siempre que la caída de Hb esté relacionada con el sangrado); Tipo 3, cualquier hemorragia potencialmente mortal que requirió transfusión de glóbulos rojos e intervención quirúrgica para controlar la hemorragia o interrupción de ECMO; Tipo 4: cualquier sangrado fatal.

Todos los pacientes incluidos serán registrados para los valores de referencia y luego serán seguidos para el manejo de ECMO y el manejo de transfusiones diariamente durante los primeros 28 días o hasta el destete de ECMO si la ejecución de ECMO será más corta que el tiempo de observación. Se registrarán los parámetros diarios. Además, los datos se registrarán para cada evento de transfusión de glóbulos rojos, plasma y plaquetas. Se observarán los resultados clínicos de los pacientes hasta que sean dados de alta de la UCI y se registrará la mortalidad a los 6 meses. Teniendo en cuenta que, según el resumen de la Organización de Soporte Vital Extracorpóreo, la duración media de la ejecución de ECMO respiratoria es de unos 12 días, creemos que la mayoría de las ejecuciones de ECMO estarán completamente cubiertas por el período de observación y, al menos, serán paradigmáticos de la ejecución real de un centro. práctica y, al mismo tiempo, asegurará un tamaño muestral considerable de eventos transfusionales.

Los datos se informarán de acuerdo con la lista de verificación de declaración STROBE (Fortalecimiento del informe de estudios observacionales en epidemiología).

Realización del estudio Dada la naturaleza exploratoria de este estudio, no se calculó el número de pacientes requerido, pero considerando al menos 10 pacientes/año para cada centro (considerada la peor predicción) imaginamos que los pacientes incluidos serán al menos 100 en Italia y presumimos de inscribir al menos un número doble en todo el mundo.

Duración del estudio

• Las decisiones de transfusiones para cada paciente se registrarán diariamente durante 28 días después de la canulación de ECMO o hasta el final del soporte de ECMO si la duración es < 28 días.
• Los pacientes serán observados hasta el alta de la UCI con un seguimiento de hasta seis meses para la mortalidad
• El periodo de inclusión será de 12 meses para cada centro.

Métodos de recolección de datos Los datos serán registrados utilizando CRF preimpreso por el investigador principal (PI) en cada centro o directamente se registrarán en línea. Todos los datos se informarán en una base de datos totalmente cifrada centralizada en línea y basada en la Web (REDCAP)

Los datos incluirán características clínicas: datos demográficos iniciales, valores biológicos básicos (p. ej., gases en sangre, hemoglobina), diagnóstico primario, comorbilidades, etiología subyacente de la insuficiencia respiratoria aguda, gravedad de la enfermedad (p. ej., SOFA, SAPS 2), tipo de ECMO y el tamaño de las cánulas.

Los datos de gestión de ECMO se recopilarán diariamente durante 28 días. Además, cada 24 horas se recogerán balance de líquidos, eventos adversos, Hb y todos los datos hematológicos, manejo y seguimiento de la anticoagulación.

Durante 28 días, se registrarán las cantidades de transfusión y los valores de Hb, HTC, Plaquetas.

El sangrado se evaluará según el sitio y la gravedad según 5 categorías ajustadas de la puntuación del Consorcio de Investigación Académica sobre Sangrado (BARC).

También se recopilarán datos sobre la duración de la ventilación mecánica, la duración de ECMO y la duración de la estancia en la UCI. Se realizará valoración de evolución clínica, con fecha de fallecimiento, alta de UCI, alta hospitalaria, mortalidad al sexto mes.

Análisis estadístico Las estadísticas descriptivas que incluyen la frecuencia (porcentaje), la mediana y el rango intercuartílico (IQR) describirán la población general y los grupos de sobrevivientes y no sobrevivientes.

Con el fin de describir la práctica transfusional actual, la cantidad de PRBC, Plasma y Plaquetas, se describirá en unidades y ml y como un número de transfusiones ajustado por la duración de la estancia en ECMO y teniendo en cuenta los episodios hemorrágicos concomitantes.

El fibrinógeno y la antitrombina III se describirán como mg o unidades respectivamente y como número de administración.

La anticoagulación se reportará como tipo, dosis media e intervalo de confianza (IC 95%).

Se informará el nivel promedio de Hb y el intervalo de confianza (IC 95%). Las variables categóricas y continuas de referencia se compararán para los grupos de destete de transfusión y ECMO. En particular, las variables categóricas se compararán con pruebas de chi-cuadrado y las variables continuas se compararán con la prueba t de Student o las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon, de lo contrario.

Se utilizará un análisis de regresión COX múltiple para explorar el impacto de los factores de confusión, como la gravedad inicial del paciente, la duración de la estancia en ECMO, los episodios hemorrágicos y otras posibles covariables y factores que se observarán y aumentarán su relevancia durante el primer análisis exploratorio o univariado. El impacto de los factores de confusión relevantes, como la duración de la ejecución de ECMO, las puntuaciones de gravedad previas a ECMO, la administración de transfusiones previas a ECMO, se analizarán por separado y en conjunto en múltiples análisis.

En particular, se estudiará la transfusión diaria de glóbulos rojos según la asociación con la función renal, el balance de líquidos, el peor nivel de Hb, los episodios de sangrado, el uso de vasopresores, el flujo sanguíneo ECMO.

Se considerará significativo un valor de p inferior a 0,05. El manejo y análisis de datos se realizará con el software SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, EE. UU.) y el software R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Ética: Consentimiento informado y Tratamiento de datos personales El estudio se realizará cumpliendo la Declaración de Helsinki vigente y las normas de buena práctica clínica.

El estudio implica la inscripción de pacientes sometidos a soporte de oxigenación por membrana extracorpórea y, por lo tanto, incapaces de expresar un consentimiento.

Cada centro participante deberá solicitar el permiso a su Comité de Ética u otras autoridades relevantes y competentes de acuerdo con las normas locales.

En ISMETT, de acuerdo con las normas italianas (y sugerimos enfáticamente seguir las mismas en los otros centros), los investigadores aplicarán la siguiente práctica sobre el consentimiento informado tal como fue aprobada por el Comité de Ética. Los centros participantes contarán con la aprobación del Comité de Ética de ISMETT y la entrega de materiales y consentimiento informado traducido tanto para la participación en el estudio como para la política de protección de datos.

Según el arte. 82 del Codice Privacy, los investigadores solicitarán un consentimiento para el tratamiento de los datos personales de los pacientes que, para el apoyo particular de ECMO, casi siempre están sedados al menos al comienzo de la ejecución de ECMO, por lo que deben ser considerados temporalmente. incapaces de expresar un consentimiento - a quienes tengan autoridad legal sobre ellos o a los parientes inmediatos o a una persona que conviva con ellos o - en su defecto - al responsable del establecimiento donde se encuentre alojado el interesado. En caso de que el paciente pueda obtener un consentimiento informado, se le solicitará a sí mismo.

En el caso de una mejoría posterior de la condición neurológica del paciente, solicitaremos un consentimiento directamente al paciente tan pronto como lo consideremos nuevamente capaz de expresar un consentimiento válido.

Los resultados de la investigación se difundirán como datos agregados y de forma que no permitan en ningún caso la identificación de los pacientes inscritos.

Seguridad El presente estudio, dado su diseño observacional, tiene un perfil de seguridad completo.

No habrá intervenciones o mediciones adicionales además de las que son estándar de atención en el centro participante. Toda la actividad clínica seguirá los protocolos bien establecidos para el soporte de ECMO en cada centro participante y, en consecuencia, los pacientes no corren ningún riesgo al participar en el estudio.

Análisis de subgrupos predefinidos Si el tamaño de la muestra será adecuado, como análisis exploratorios, se realizarán algunos análisis de subgrupos de acuerdo con el siguiente plan predefinido.

Los análisis exploratorios estratificarán los datos por carga de trabajo del centro (<10, 10-20, >20 ECMO ejecutados por año), según zonas geográficas (imaginamos una estratificación entre continentes pero comprobaremos si, dada la cantidad de datos, será razonable una estratificación de países), y para puntuaciones de gravedad pre-ECMO (Preserve score y Respscore) divididas en cuartiles.

Además, mediante las mediciones repetidas de hemoglobina y el eventual evento de transfusión, para cada centro perfilaremos la hemoglobina real y efectiva aceptada como desencadenante. El destete de ECMO y el alta efectiva de la UCI también se estratificarán según diferentes valores de hemoglobina (<7, 7-10, >10, >12).

Otro análisis de subgrupos involucrará la edad, considerada un factor de impacto importante en la supervivencia durante ECMO. Los pacientes serán divididos en cuartiles y además se evaluarán pacientes > 60 años.

Se analizarán por separado los testigos de Jehová y todos los pacientes que se nieguen a recibir transfusiones por motivos personales, así como los pacientes afectados de neoplasias hematológicas.

Resultados esperados, beneficio potencial del programa de estudio y publicación Una combinación colaborativa de centros de ECMO evaluará los datos prospectivos de las prácticas de transfusión durante ECMO. Los investigadores podrían describir la estrategia actual para la administración de hemoderivados, la anticoagulación y la incidencia efectiva de episodios hemorrágicos en todo el mundo.