Tuleva monikeskustutkimus Vv-ECMO-potilaiden verensiirtokäytännöistä: PROTECMO-tutkimus (PROTECMO)

Tausta Viimeisen vuosikymmenen aikana kehonulkoisen kalvohapetuksen (ECMO) käyttö aikuisten hengitystukeen on lisääntynyt huomattavasti. Laskimo-laskimo-ECMO (VV-ECMO) voidaan aloittaa akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) tapauksessa pelastushoitona potilaille, joilla on vakavia kaasunvaihtohäiriöitä suojaavasta keuhkoventilaatiosta ja muista pelastushoidoista huolimatta. Monet ECMO-hallinnon näkökohdat ovat edelleen keskustelun kohteena huolimatta tapausten lisääntymisestä. Näiden keskustelunaiheiden joukossa on varmasti verensiirtokäytännön optimaalinen hallinta.

Useat tutkimukset ovat tunnistaneet, kuinka punasolujen siirto voi aiheuttaa useita kielteisiä vaikutuksia, mukaan lukien verensiirtoon liittyvät immuunireaktiot, sairauksien mahdollinen leviäminen, verensiirtoon liittyvien komplikaatioiden kehittyminen (kuten verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI) tai verensiirtoon liittyvä verenkierron ylikuormitus - TACO) ja immunosuppressio. Toisaalta anemia voi myös lisätä sairastuvuutta ja kuolleisuutta kriittisesti sairailla potilailla, ja ECMO:ssa on vielä suurempi kriittinen ongelma hapen (DO2) vähentämisessä.

Lisäksi tekniikan ja hoidon parantumisesta huolimatta ECMO:han liittyvät komplikaatiot ovat edelleen suuria, ja niihin liittyy usein epätasapainoa koagulaatiosta, joka johtuu antikoagulanttien käytöstä koagulopatian yhteydessä. Tästä syystä tromboosin (oletettavasti mikrotromboosin) ja verenvuodon riski on edelleen korkea. Jos verenvuoto jatkuu, tarvitaan punasolujen (PRBC) siirtoa halutun hemoglobiinitason ylläpitämiseksi.

Perinteisesti PRBC-siirtojen kynnys ECMO:ssa on pyritty pitämään hemoglobiiniarvot (Hb) normaalialueella (12-14 g/dl). Tästä huolimatta on huomattavaa epävarmuutta optimaalisesta hemoglobiinikynnyksestä PRBC-siirtojen käyttöön anemiapotilailla ECMO-tuen aikana.

PRBC-transfuusion käytön yleisen uudelleenarvioinnin johdosta on julkaistu joitakin tapaussarjoja, joissa käytetään alempaa Hb-tavoitetta vv-ECMO-tuen aikana. Tällaiset protokollat ​​eivät kuitenkaan käytä/ehdota Hb:n lopullista laukaisua/kohdetta.

On myös näyttöä siitä, että suurempi määrä verensiirtoja ECMO-potilailla liittyy huonompiin tuloksiin. Tällaista suhdetta on kuitenkin vaikea arvioida, kun otetaan huomioon suuri määrä tekijöitä, jotka vaikuttavat verensiirtokäytäntöön tässä ympäristössä: antikoagulaation kohde, usein esiintyvät verenvuotojaksot, mekaanisia vaurioita aiheuttavien kiertokulkujen erityispiirteet, tulehduksen aktivoituminen ja verihiutaleiden kulutus. ja hyytymistekijät, vain muutamia mainitakseni.

Lisäksi suurin osa ECMO:n aikana suoritetuista verensiirroista saatavilla olevista tiedoista on heterogeenista, mukaan lukien yleensä VV-ECMO- ja veno-valtimo-ECMO (VA-ECMO) -konfiguraatio, ja aikuiset sekoittuvat vastasyntyneiden ja lasten kohorttien kanssa, jotka ovat historiallisesti enemmän edustettuina.

Tässä yhteydessä päätös verensiirron antamisesta ECMO-tuen aikana on edelleen todellinen haaste, koska useita parametreja on otettava huomioon samanaikaisesti. Tässä populaatiossa ei ole vielä määritelty tiukkaa laukaisua, ja kriittisesti sairaita potilaita koskeva kirjallisuus viittaa siihen, että verensiirtomäärää on vähennettävä merkittävästi.

Tutkimuksen perusteet Riittävän DO2:n tarjoamista voidaan lähestyä monella tapaa vv-ECMO-tuen aikana, mutta hemoglobiinitavoite on aina kriittinen piste ja tärkeä pala palapeliä parhaan hapetuksen varmistamisessa potilailla, joilla on akuutti hengitysvajaus (ARF). ). PRBC-siirtojen käytössä saattaa olla merkittäviä eroja sairaaloiden ja maiden välillä, mikä voi vaikuttaa potilaan tuloksiin. Laajamittaiset, kansalliset ja kansainväliset tutkimukset puuttuvat tällä hetkellä.

VV-ECMO:n aikana verensiirron hyötyjen ja riskien ymmärtämisessä on merkittävä tietämys.

Kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa arvioidaan VV-ECMO:n aikana saatuja havainnointitietoja verensiirtokäytännöistä ja analysoidaan niitä antikoagulaatio- ja verenvuotojaksojen valossa.

Tutkimuksen tarkoitus PROTECMO-tutkimuksen tarkoituksena on olla yhteistyötutkimus, johon kuuluu suuri määrä ECMO-keskuksia maailmanlaajuisesti ja jossa kuvataan käytännössä

1. Vakavien verenvuototapahtumien esiintyvyys ja siirrettyjen verituotteiden määrä
2. Antikoagulaation tyyppi, laukaisu ja taso hyväksytty

Study Design: kansainvälinen monikeskusprospektiivinen havainnointikohorttitutkimus. Ensisijaisen tuloksen osalta PRBC arvioidaan kokonaismääränä ECMO-ajon aikana ja ensimmäisten 28 päivän aikana myös päivittäisenä määränä. PRBC:n kokonaismäärä, joka on mukautettu ECMO-hoidon kestoon, arvioidaan ECMO:ta edeltävien parametrien (ikä, liitännäissairaudet, postoperatiivinen tila ja vakavuuspisteet) ja päivittäisten tietojen (verenvuotojaksot, ECMO-verenkierto, diereesi, CRRT) valossa. , Hb, suuret tapahtumat). PRBC-transfuusion päivittäinen esiintyminen kuvataan ECMO:ta edeltävien ominaisuuksien ja päivittäisten parametrien (Hb, verenvuoto, hemodynamiikka, munuaisten toiminta, piirin muutos) mukaisesti.

Plasma, verihiutaleet, fibrinogeeni, antitrombiini III:n antaminen arvioidaan ECMO:ta edeltävien tietojen ja päivittäisen APTT-tason (tai muun hyytymisen seurannan), verenvuotojaksojen, esiintyneen sepsiksen mukaan. Toissijaisten tulosten osalta kuvataan antikoagulanttityyppi sekä päivittäinen annos ja tavoiteparametrin päivittäinen tavoite (APTT, ACT, r-TEG, anti-Xa paikallisen protokollan mukaan). Antikoagulaatiota kuvataan suhteessa pre-ECMO-parametreihin ja päivittäisiin verenvuotojaksoihin ja sepsiksen esiintymiseen.

Verenvuotojaksot kuvataan paikan mukaan (hengitysteiden - mukaan lukien trakeotomia - suu-nenä-, maha-, rintakehän-, vatsa-, suoli-, retroperitoneaalinen, virtsatie- ja muut) ja luokitellaan vaikeusasteen mukaan Bleeding Academic Research Consortiumin (BARC) 5 mukautetun luokan mukaan. ) pisteet: Tyyppi 0, ei verenvuotoa; Tyyppi 1, mikä tahansa selvä verenvuoto, joka vaatii hepariini-infuusionopeuden pienentämistä tai PRBC-siirtoa (edellyttäen, että Hb:n lasku liittyi verenvuotoon); Tyyppi 2, mikä tahansa selvä verenvuoto, joka vaatii hepariinin infuusionopeuden hidastamista ja punasolujen verensiirtoa tai ei-kirurgista toimenpidettä verenvuodon pysäyttämiseksi (edellyttäen, että Hb:n lasku liittyi verenvuotoon); Tyyppi 3, mikä tahansa hengenvaarallinen verenvuoto, joka vaati PRBC-siirtoa ja kirurgista toimenpidettä verenvuodon hallintaan tai ECMO-hoidon lopettamista; Tyyppi 4: mikä tahansa kuolemaan johtava verenvuoto.

Jokaiselle mukana olevalle potilaalle rekisteröidään perusarvot, ja häntä seurataan sitten ECMO- ja verensiirron hallinnassa päivittäin ensimmäisten 28 päivän ajan tai ECMO-vieroittamiseen asti, jos ECMO-ajo on lyhyempi kuin tarkkailuaika. Päivittäiset parametrit tallennetaan. Lisäksi tiedot tallennetaan jokaisesta PRBC-, plasma- ja verihiutalesiirtotapahtumasta. Potilaita tarkkaillaan kliinisten tulosten suhteen, kunnes heidät kotiutetaan teho-osastolta, ja 6 kuukauden kuolleisuus kirjataan. Ottaen huomioon, että Extracorporeal Life Support Organisation -yhteenvedon mukaan hengitysteiden ECMO-ajon keskimääräinen pituus on noin 12 päivää, uskomme, että suurin osa ECMO-ajoista kattaa havaintojakson kokonaan ja se on ainakin paradigmaattinen keskuksen todellisen ajon suhteen. käytännössä ja samalla varmistaa huomattavan otoskoon verensiirtotapahtumia.

Tiedot raportoidaan STROBE (Epidemiologian havainnointitutkimusten raportoinnin vahvistaminen) lausuntojen tarkistuslistan mukaisesti.

Tutkimuksen suorittaminen Ottaen huomioon tämän tutkimuksen tutkiva luonne, tarvittavaa potilasmäärää ei laskettu, mutta kun otetaan huomioon vähintään 10 potilasta/vuosi kussakin keskuksessa (jota pidettiin pahimpana ennusteena), oletamme, että mukana tulee vähintään 100 potilasta Italiassa. oletamme ilmoittavamme vähintään kaksinkertaisen numeron maailmanlaajuisesti.

Opintojen kesto

• Jokaisen potilaan verensiirtopäätökset tallennetaan päivittäin 28 päivän ajan ECMO-kanyloinnin jälkeen tai ECMO-tuen loppuun asti, jos pituus on < 28 päivää.
• Potilaita tarkkaillaan teho-osastolta kotiuttamiseen asti, ja kuolleisuutta seurataan kuudennen kuukauden ajan
• Osallistumisaika on kunkin keskuksen osalta 12 kuukautta.

Tiedonkeruumenetelmät Päätutkija (PI) tallentaa tiedot esipainetulla CRF:llä kussakin keskuksessa tai ne tallennetaan suoraan verkkoon. Kaikki tiedot raportoidaan keskitetyssä online- ja Web-pohjaisessa täysin salatussa tietokannassa (REDCAP)

Tiedot sisältävät kliiniset ominaisuudet: demografiset perustiedot, biologiset perusarvot (esim. verikaasu, hemoglobiini), ensisijainen diagnoosi, liitännäissairaudet, akuutin hengitysvajauksen taustalla oleva etiologia, sairauden vakavuus (esim. SOFA, SAPS 2), ECMO:n tyyppi ja kanyylien kokoa.

ECMO-hallintatietoja kerätään päivittäin 28 päivän ajan. Lisäksi nestetasapaino, haittatapahtumat, Hb ja kaikki hematologiset tiedot, antikoagulaation hallinta ja seuranta kerätään 24 tunnin välein.

28 päivän ajan verensiirtomäärät ja Hb-, HTC- ja verihiutalearvot tallennetaan.

Verenvuoto arvioidaan paikan ja vakavuuden mukaan Bleeding Academic Research Consortium (BARC) -pistemäärän 5 mukautetun luokan mukaan.

Tietoja kerätään myös koneellisen ilmanvaihdon kestosta, ECMO:n kestosta ja teho-osaston oleskelun pituudesta. Tehdään kliininen tulosarviointi, jossa ilmoitetaan kuolinpäivä, teho-osastolta kotiutus, sairaalasta kotiuttaminen, kuudennen kuukauden kuolleisuus.

Tilastollinen analyysi Kuvaavat tilastot, mukaan lukien esiintymistiheys (prosentti), mediaani ja kvartiiliväli (IQR), kuvaavat kokonaisväestön sekä selviytyneiden ja selviytymättömien ryhmiä.

Nykyisen verensiirtokäytännön kuvaamiseksi PRBC:n, plasman ja verihiutaleiden määrä kuvataan yksikköinä ja ml:na sekä siirtomääränä, joka on mukautettu ECMO-hoidon kestoon ja samanaikaiset verenvuotojaksot huomioon ottaen.

Fibrinogeeni ja antitrombiini III kuvataan vastaavasti milligrammoina tai yksikköinä ja annosten lukumääränä.

Antikoagulaatio ilmoitetaan tyyppinä, keskiannoksena ja luottamusvälinä (CI 95 %).

Hb-keskimääräinen taso ja luottamusväli (CI 95 %) raportoidaan. Perustason kategorisia ja jatkuvia muuttujia verrataan verensiirto- ja ECMO-vieroitusryhmissä. Erityisesti kategorisia muuttujia verrataan khin neliötesteihin ja jatkuvia muuttujia Studentin T-testiin tai Wilcoxonin rank-sum testeihin, muutoin.

Useita COX-regressioanalyysiä käytetään selvittämään häiritsevien tekijöiden, kuten potilaan lähtötason vakavuuden, ECMO-hoidon keston, verenvuotojaksojen ja mahdollisten muiden yhteismuuttujien ja tekijöiden vaikutusta, jotka havaitaan ja joiden merkitys korostuu ensimmäisen tutkivan tai yksimuuttujaanalyysin aikana. Merkityksellisten hämmentäviä tekijöitä, kuten ECMO-ajon pituus, ECMO:ta edeltävät vakavuuspisteet, verensiirtojen ECMO:ta edeltävä antaminen, vaikutus analysoidaan erikseen ja yhdessä useissa analyyseissä.

Erityisesti päivittäistä punasolujen siirtoa tutkitaan sen mukaan, onko yhteys munuaisten toimintaan, nestetasapainoon, huonoimpaan Hb-tasoon, verenvuotojaksoihin, vasopressoreiden käyttöön, ECMO-verenkiertoon.

P-arvo, joka on pienempi kuin 0,05, katsotaan merkitseväksi. Tietojen käsittely ja analyysit tehdään SAS 9.4 -ohjelmistolla (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) ja R 3.3 -ohjelmistolla (R Foundation for Statistical Computing).

Etiikka: tietoinen suostumus ja henkilötietojen käsittely Tutkimus toteutetaan voimassa olevan Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen käytännön periaatteiden mukaisesti.

Tutkimukseen otetaan mukaan potilaita, joille annetaan kehonulkoisen kalvon hapetustukea ja jotka eivät siksi pysty antamaan suostumustaan.

Jokaisen osallistuvan keskuksen on pyydettävä lupa eettiseltä toimikunnalta tai muilta asiaankuuluvilta ja toimivaltaisilta viranomaisilta paikallisten sääntöjen mukaisesti.

ISMETT:ssä Italian sääntöjen mukaisesti (ja suosittelemme, että noudatetaan samaa muissa keskuksissa) tutkijat soveltavat seuraavaa tietoon perustuvaa suostumusta koskevaa käytäntöä eettisen komitean hyväksymänä. Osallistuvat keskukset saavat ISMETT:n eettisen toimikunnan hyväksynnän ja tarjoavat materiaalia ja käännetyn tietoisen suostumuksen joko tutkimukseen osallistumiselle ja tietosuojakäytännöille.

Taiteen mukaan. Codice Privacy 82:n mukaan tutkijat pyytävät suostumuksen niiden potilaiden henkilötietojen käsittelyyn, jotka ECMO:n erityistä tukea varten ovat lähes aina rauhoitetut ainakin ECMO-ajon alussa - joten niitä on harkittava väliaikaisesti ei pysty antamaan suostumusta - niille, joilla on laillinen määräysvalta heihin tai lähiomaisille tai heidän kanssaan avoliitossa asuvalle henkilölle tai - jos tämä ei ole mahdollista - rekisteröidyn majoittumisesta vastaavalle henkilölle. Jos potilas pystyy antamaan tietoisen suostumuksen, se kysyy häneltä itseltään.

Jos potilaan neurologinen tila paranee, pyydämme suostumuksen suoraan potilaalta heti, kun katsomme hänen jälleen pystyvän antamaan pätevän suostumuksen.

Tutkimustuloksia levitetään aggregoituna tietona ja tavalla, joka ei missään tapauksessa mahdollista ilmoittautuneiden potilaiden tunnistamista.

Turvallisuus Tällä tutkimuksella, joka antaa sen havainnointisuunnitelman, on täydellinen turvallisuusprofiili.

Muita toimenpiteitä tai mittauksia ei tehdä kuin ne, jotka ovat osallistuvassa keskuksessa tavanomaisessa hoidossa. Kaikessa kliinisessä toiminnassa noudatetaan vakiintuneita ECMO-tuen protokollia kussakin osallistuvassa keskuksessa, ja näin ollen potilaat eivät ole vaarassa osallistua tutkimukseen.

Ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit Jos otoskoko on riittävä, tehdään tutkivina analyyseina jotkin alaryhmäanalyysit seuraavan ennalta määritellyn suunnitelman mukaisesti.

Tutkivat analyysit osittelevat tiedot keskuksen työtaakkaa varten (<10, 10-20, > 20 ECMO-ajoa vuodessa) maantieteellisten alueiden mukaan (kuvittelemme mantereiden välistä kerrostumista, mutta tarkistamme, onko se tietomäärän perusteella kohtuullinen maan ositus) ja ECMO:ta edeltäville vakavuuspisteille (Preserve score ja Respscore) jaettuna kvartiileihin.

Lisäksi toistuvilla hemoglobiinimittauksilla ja mahdollisella verensiirtotapahtumalla profiloimme kullekin keskukselle todellisen ja tehokkaan hemoglobiinin, joka hyväksytään laukaisimeksi. Lopputulos ECMO:sta vieroituksesta ja tehokkaasta tehohoitoyksiköstä ositettuna myös eri hemoglobiiniarvojen mukaan (<7, 7-10, >10, >12).

Toinen alaryhmäanalyysi koskee ikää, jota pidetään merkittävänä eloonjäämiseen vaikuttavana tekijänä ECMO:n aikana. Potilaat jaetaan kvartiileihin ja lisäksi yli 60-vuotiaat potilaat arvioidaan.

Erikseen analysoidaan Jehovan todistajat ja kaikki potilaat, jotka kieltäytyvät verensiirrosta henkilökohtaisista syistä, sekä potilaat, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia.

Odotetut tulokset, tutkimus- ja julkaisuohjelman mahdollinen hyöty ECMO-keskusten yhteistoiminnallinen yhdistelmä arvioi tulevaa tietoa verensiirtokäytännöistä ECMO:n aikana. Tutkijat pystyisivät kuvailemaan tämänhetkistä strategiaa verivalmisteiden antoa, antikoagulaatiota ja verenvuotojaksojen tehokasta ilmaantuvuutta maailmanlaajuisesti.