Vv-ECMO 환자의 수혈 관행에 대한 PRospective 다기관 관찰 연구: PROTECMO 연구 (PROTECMO)

배경 지난 10년 동안 성인의 호흡 지원을 위한 체외막 산소화(ECMO) 사용이 크게 증가했습니다. VV-ECMO(Veno-venous ECMO)는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 경우 보호 폐 환기 및 기타 구조 요법에도 불구하고 심각한 가스 교환 이상이 있는 환자를 위한 구제 요법으로 시작할 수 있습니다. 사례 수가 증가함에도 불구하고 ECMO 관리의 많은 측면이 여전히 논쟁 중입니다. 이러한 논의된 주제 중에는 확실히 수혈 관행의 최적 관리가 있습니다.

여러 시험에서 적혈구 수혈이 어떻게 수혈 관련 면역 반응, 질병 전파 가능성, 수혈 관련 합병증(예: 수혈 관련 급성 폐 손상(TRALI) 또는 수혈 관련 순환 과부하 - TACO) 및 면역 억제. 한편, 빈혈은 중환자의 이환율과 사망률을 잠재적으로 증가시킬 수 있으며 ECMO에서는 산소 전달(DO2) 감소에 있어 훨씬 더 중요한 문제입니다.

또한 기술과 치료의 발전에도 불구하고 ECMO와 관련된 합병증은 여전히 ​​높고 응고병증이 있는 상태에서 항응고제 사용으로 인해 응고 상태의 불균형이 자주 발생합니다. 결과적으로 혈전증(아마도 미세혈전증)과 출혈의 위험이 여전히 높습니다. 출혈이 계속되는 경우 원하는 헤모글로빈 수치를 유지하기 위해 포장 적혈구(PRBC) 수혈이 필요합니다.

전통적으로 ECMO에서 PRBC 수혈의 역치는 헤모글로빈(Hb) 값을 정상 범위(12-14g/dL)로 유지하는 것을 목표로 합니다. 그럼에도 불구하고 ECMO 지원 기간 동안 빈혈 환자에게 PRBC 수혈을 사용하기 위한 최적 헤모글로빈 역치와 관련하여 상당한 불확실성이 있습니다.

PRBC 수혈 사용에 대한 일반적인 재평가로 인해 vv-ECMO 지원 동안 Hb에 대한 더 낮은 목표를 사용하는 일부 사례 시리즈가 발표되었습니다. 그러나 이러한 프로토콜은 Hb의 결정적인 트리거/표적을 사용/제안하지 않습니다.

또한 ECMO 환자의 수혈 횟수가 많을수록 결과가 좋지 않다는 일부 증거도 있습니다. 그러나 이 환경에서 수혈에 영향을 미치는 많은 요인(항응고 대상, 빈번한 출혈 에피소드, 기계적 손상을 유발할 수 있는 회로의 고유한 특성, 염증 활성화 및 혈소판 소비)을 고려할 때 이러한 관계를 평가하기는 어렵습니다. 및 응고 인자, 예를 들어 몇 가지.

또한 ECMO 중 수혈에 대한 대부분의 이용 가능한 데이터는 일반적으로 VV-ECMO 및 veno-arterial-ECMO(VA-ECMO) 구성을 포함하고 역사적으로 더 많이 대표되는 신생아 및 소아 코호트와 성인을 혼합하는 이질적입니다.

이러한 맥락에서 ECMO 지원 중 수혈을 결정하는 것은 여러 매개변수를 동시에 고려해야 하기 때문에 여전히 어려운 문제입니다. 엄격한 트리거는 아직 이 집단에서 정의되지 않았으며 중환자에 대한 문헌은 수혈량의 적절한 감소를 시사합니다.

연구의 근거 적절한 DO2 제공은 vv-ECMO 지원 동안 여러 가지 방법으로 접근할 수 있지만 헤모글로빈 목표는 항상 중요한 포인트이며 급성 호흡 부전(ARF) 환자에게 최상의 산소 공급을 보장하는 관련 퍼즐 조각입니다. ). PRBC 수혈 사용에 있어 병원과 국가 간에 중요한 차이가 있을 수 있으며, 이는 환자 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 대규모, 국내 및 국제 연구는 현재 부족합니다.

VV-ECMO 동안 수혈의 이점과 위험을 이해하는 데 상당한 지식 격차가 있습니다.

국제 다기관 연구는 VV-ECMO 동안 수혈 관행의 전향적 관찰 데이터를 평가하고 항응고 및 출혈 에피소드에 비추어 분석합니다.

연구의 목적 PROTECMO 연구는 전 세계의 많은 ECMO 센터를 포함하는 공동 연구를 목표로 하며 실제 사례에서 다음을 설명합니다.

1. 주요 출혈 사건의 발생률 및 수혈된 혈액 제품의 양
2. 채택된 항응고제의 유형, 트리거 및 수준

연구 설계: 국제 다기관 전향적 관찰 코호트 연구. 1차 결과 PRBC는 ECMO 실행 중 총 금액으로, 처음 28일 동안은 일일 금액으로도 평가됩니다. ECMO 재원 기간에 맞게 조정된 PRBC의 총량은 사전 ECMO 매개변수(연령, 합병증, 수술 후 상태 및 중증도 점수) 및 일일 데이터(출혈 에피소드, ECMO 혈류, 분뇨, CRRT)를 고려하여 평가됩니다. , Hb, 주요 이벤트). 매일 발생하는 PRBC 수혈은 pre-ECMO 특성 및 일일 매개변수(Hb, 출혈, 혈역학, 신장 기능, 회로 변화)에 따라 설명됩니다.

혈장, 혈소판, 피브리노겐, 안티트롬빈 III 투여는 사전 ECMO 데이터 및 일일 APTT 수준(또는 채택된 다른 응고 모니터링), 출혈 에피소드, 패혈증 발생에 따라 평가될 것입니다. 표적 매개변수에 대한 일일 용량 및 일일 목표(로컬 프로토콜에 따른 APTT, ACT, r-TEG, 항-Xa). 항응고는 pre-ECMO 매개변수와 매일의 출혈 에피소드 및 패혈증 발생과 관련하여 설명될 것입니다.

출혈 에피소드는 부위(기도 - 기관절개술 포함 - 구비강, 위, 흉강, 복부, 장, 후복막, 요로, 기타)에 따라 설명되고 Bleeding Academic Research Consortium(BARC)의 5개 조정 범주에 따라 중증도에 따라 분류됩니다. ) 점수: 유형 0, 출혈 없음; 유형 1, 헤파린 주입 속도 감소 또는 PRBC 수혈이 필요한 명백한 출혈(Hb 강하가 출혈과 관련이 있는 경우); 유형 2, 출혈을 멈추기 위해 헤파린 주입 속도 감소 및 압축 적혈구 수혈 또는 비수술적 시술이 필요한 명백한 출혈(단, Hb 강하가 출혈과 관련이 있는 경우); 유형 3, 출혈 조절 또는 ECMO 중단을 위해 PRBC 수혈 및 외과적 개입이 필요한 모든 생명을 위협하는 출혈; 유형 4: 치명적인 출혈.

포함된 모든 환자는 기본 값에 대해 등록되고 처음 28일 동안 또는 ECMO 실행이 관찰 시간보다 짧은 경우 ECMO 이유식까지 매일 ECMO 관리 및 수혈 관리를 위해 추적됩니다. 일일 매개변수가 기록됩니다. 또한 모든 PRBC, 혈장, 혈소판 수혈 이벤트에 대한 데이터가 기록됩니다. 환자는 ICU에서 퇴원할 때까지 임상 결과를 관찰하고 6개월 사망률을 기록합니다. 체외 생명 유지 기구 요약에 따르면 호흡 ECMO 실행의 평균 길이가 약 12일이라는 점을 고려할 때 대부분의 ECMO 실행이 관찰 기간에 완전히 포함되며 적어도 센터의 실제 실행의 패러다임이 될 것이라고 믿습니다. 연습하고 동시에 수혈 이벤트의 상당한 샘플 크기를 보장합니다.

데이터는 STROBE(역학 관찰 연구 보고 강화) 성명 체크리스트에 따라 보고됩니다.

연구 수행 본 연구의 탐색적 성격을 고려하여 필요한 환자 수는 산정하지 않았지만 각 센터당 최소 10명의 환자/년을 고려하면(최악의 예측으로 간주됨) 포함된 환자는 이탈리아에서 최소 100명, 우리는 전 세계적으로 적어도 이중 번호를 등록한다고 가정합니다.

연구 기간

• 각 환자에 대한 수혈 결정은 ECMO 삽입 후 28일 동안 또는 길이가 28일 미만인 경우 ECMO 지원이 끝날 때까지 매일 기록됩니다.
• ICU에서 퇴원할 때까지 환자를 관찰하고 사망률에 대해 최대 6개월까지 추적합니다.
• 포함 기간은 각 센터당 12개월입니다.

데이터 수집 방법 데이터는 각 센터의 시험책임자(PI)가 사전 인쇄된 CRF를 사용하여 기록하거나 직접 온라인으로 기록됩니다. 모든 데이터는 중앙 집중식 온라인 및 웹 기반 완전 암호화 데이터베이스(REDCAP)에 보고됩니다.

데이터에는 임상 특성이 포함됩니다: 기준선 인구 통계, 기본 생물학적 가치(예: 혈액 가스, 헤모글로빈), 1차 진단, 동반 질환, 급성 호흡 부전의 근본적인 병인, 질병의 중증도(예: SOFA, SAPS 2), ECMO 유형 및 캐뉼라의 크기.

ECMO 관리 데이터는 28일 동안 매일 수집됩니다. 또한 체액 균형, 부작용, Hb 및 모든 혈액학적 데이터, 항응고제 관리 및 모니터링이 24시간마다 수집됩니다.

28일 동안 수혈량과 Hb, HTC, 혈소판 값이 기록됩니다.

출혈은 BARC(Bleeding Academic Research Consortium) 점수의 조정된 5가지 범주에 따라 부위 및 중증도에 따라 평가됩니다.

기계 환기 기간, ECMO 기간 및 ICU 입원 기간에 대한 데이터도 수집됩니다. 사망 날짜, ICU 퇴원, 병원 퇴원, 6개월 사망률과 함께 임상 결과 평가가 이루어질 것입니다.

통계 분석 빈도(백분율), 중앙값 및 사분위 범위(IQR)를 포함한 기술 통계는 전체 인구와 생존자 및 비생존자 그룹을 설명합니다.

현재 수혈 관행을 설명하기 위해 PRBC, 혈장 및 혈소판의 양은 단위 및 ml로, ECMO 체류 기간과 수반되는 출혈 에피소드를 고려하여 조정된 수혈 횟수로 설명됩니다.

피브리노겐 및 안티트롬빈 III는 각각 mg 또는 단위 및 투여 횟수로 설명될 것입니다.

항응고제는 유형, 평균 용량 및 신뢰 구간(CI 95%)으로 보고됩니다.

Hb 평균 수준 및 신뢰 구간(CI 95%)이 보고됩니다. 기준선 범주 및 연속 변수는 수혈 및 ECMO 이유 그룹에 대해 비교됩니다. 특히 범주형 변수는 카이 제곱 테스트와 비교되고 연속 변수는 Student's T-test 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트와 비교됩니다.

기준선 환자 중증도, ECMO 체류 기간, 출혈 에피소드 및 가능한 기타 공변량 및 첫 번째 탐색적 또는 단변량 분석 중에 관찰되고 관련성을 높일 수 있는 요인과 같은 교란 요인의 영향을 탐색하기 위해 다중 COX 회귀 분석이 사용됩니다. ECMO 실행 기간, ECMO 이전 심각도 점수, ECMO 이전 수혈 관리와 같은 관련 교란 요인의 영향은 여러 분석에서 개별적으로 그리고 함께 분석됩니다.

특히 매일의 RBC 수혈은 신장 기능, 체액 균형, 최악의 Hb 수준, 출혈 에피소드, 승압제의 사용, ECMO 혈류와의 연관성에 따라 연구될 것입니다.

0.05 미만의 p-값은 유의한 것으로 간주됩니다. 데이터 처리 및 분석은 SAS 9.4 소프트웨어(SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) 및 R 3.3 소프트웨어(R Foundation for Statistical Computing)로 수행됩니다.

윤리: 정보에 입각한 동의 및 개인 데이터 처리 본 연구는 현재 헬싱키 선언 및 우수 임상 실무 기준에 따라 수행됩니다.

이 연구에는 체외막 산소화 지원을 받고 있어 동의를 표명할 수 없는 환자의 등록이 포함됩니다.

모든 참여 센터는 현지 규정에 따라 윤리 위원회 또는 기타 관련 권한 당국에 허가를 요청해야 합니다.

ISMETT에서 이탈리아 규칙에 따라(다른 센터에서도 동일하게 따를 것을 강력히 제안함) 조사관은 윤리 위원회에서 승인한 정보에 입각한 동의에 대해 다음과 같은 관행을 적용합니다. 참여 센터는 ISMETT 윤리 위원회의 승인을 받고 연구 참여 및 데이터 보호 정책에 대한 자료 및 번역된 정보에 입각한 동의를 제공합니다.

예술에 따르면. Codice Privacy의 82 조사관은 ECMO의 특정 지원을 위해 적어도 ECMO 실행 시작 시 거의 항상 진정제를 사용하는 환자의 개인 데이터 처리에 대한 동의를 요청할 것이므로 일시적으로 고려해야 합니다. 동의를 표명할 수 없음 - 그들에 대한 법적 권한이 있는 사람, 직계 친척 또는 동거인 또는 - 이러한 사항이 없는 경우 - 데이터 주체가 호스팅되는 시설의 책임자에게. 환자가 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 경우 본인에게 요청합니다.

환자의 신경학적 상태가 호전되는 경우 환자가 다시 유효한 동의를 표명할 수 있다고 판단되는 즉시 환자에게 직접 동의를 요청할 것입니다.

연구 결과는 어떠한 경우에도 등록된 환자를 식별할 수 없는 집계 데이터로 확산됩니다.

안전성 관찰 설계를 제공하는 본 연구는 완전한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.

참여 센터의 표준 치료 이외의 추가적인 개입이나 측정은 없을 것입니다. 모든 임상 활동은 각 참여 센터에서 잘 확립된 ECMO 지원 프로토콜을 따를 것이며 결과적으로 환자는 연구 참여로 인한 위험이 없습니다.

사전 정의된 하위 그룹 분석 탐색적 분석으로서 샘플 크기가 적절할 경우 다음 사전 정의된 계획에 따라 일부 하위 그룹 분석이 수행됩니다.

탐색적 분석은 지리적 영역에 따라 센터 작업량(<10, 10-20, >20 ECMO 연간 실행)에 대한 데이터를 계층화합니다(대륙 간의 계층화를 상상하지만 데이터 양을 제공하여 합리적인지 확인합니다. 국가 계층화), ECMO 이전 심각도 점수(점수 유지 및 Respscore)는 사분위수로 나뉩니다.

또한 헤모글로빈과 최종 수혈 이벤트의 반복 측정을 통해 각 센터에 대해 트리거로 허용되는 실제적이고 효과적인 헤모글로빈을 프로파일링합니다. ECMO로 인한 결과 이유 및 효과적인 ICU 퇴원은 다른 헤모글로빈 값(<7, 7-10, >10, >12)에 따라 계층화됩니다.

또 다른 하위 그룹 분석에는 ECMO 기간 동안 생존에 중요한 영향을 미치는 요인으로 간주되는 연령이 포함됩니다. 환자는 사분위수로 나뉘고 > 60세의 환자는 추가로 평가됩니다.

여호와의 증인과 개인적인 이유로 수혈을 거부하는 모든 환자, 혈액 악성 종양이 있는 환자는 별도로 분석됩니다.

예상 결과, 연구 및 출판 프로그램의 잠재적 이점 ECMO 센터의 협력 조합은 ECMO 기간 동안 수혈 관행의 예상 데이터를 평가할 것입니다. 조사관은 혈액 제제 투여, 항응고 및 전 세계적으로 출혈 에피소드의 효과적인 발생률에 대한 현재 전략을 설명할 수 있을 것입니다.