Prospektywne wieloośrodkowe badanie obserwacyjne dotyczące praktyki transfuzji u pacjentów z Vv-ECMO: Badanie PROTECMO (PROTECMO)

Tło W ciągu ostatniej dekady znacznie wzrosło stosowanie pozaustrojowego natlenienia błonowego (ECMO) do wspomagania oddychania u dorosłych. Żylno-żylna ECMO (VV-ECMO) może być rozpoczęta w przypadku zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jako terapia ratunkowa u pacjentów z głębokimi zaburzeniami wymiany gazowej pomimo ochronnej wentylacji płuc i innych terapii ratunkowych. Wiele aspektów zarządzania ECMO jest nadal przedmiotem dyskusji, pomimo rosnącej liczby przypadków. Wśród tych dyskutowanych tematów z pewnością znajduje się optymalne zarządzanie transfuzją.

W kilku badaniach stwierdzono, że transfuzja krwinek czerwonych może powodować szereg negatywnych skutków, w tym reakcje immunologiczne związane z transfuzją, potencjalne przenoszenie chorób, rozwój powikłań związanych z transfuzją (takich jak ostre uszkodzenie płuc związane z transfuzją – TRALI – lub związane z transfuzją przeciążenie krążenia – TACO) i immunosupresja. Z drugiej strony niedokrwistość może również powodować potencjalny wzrost zachorowalności i śmiertelności u pacjentów w stanie krytycznym, aw przypadku ECMO jest jeszcze poważniejszym krytycznym problemem w zmniejszaniu dostarczania tlenu (DO2).

Ponadto, pomimo poprawy technologii i opieki, powikłania związane z ECMO są nadal wysokie i często wiążą się z zaburzeniem stanu krzepnięcia w wyniku stosowania leków przeciwzakrzepowych w obecności koagulopatii. W konsekwencji ryzyko zakrzepicy (prawdopodobnie mikrozakrzepicy) i krwotoku pozostaje wysokie. W przypadku trwającego krwawienia wymagana jest transfuzja koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) w celu utrzymania pożądanego poziomu hemoglobiny.

Tradycyjnie próg transfuzji PRBC w ECMO ma na celu utrzymanie wartości hemoglobiny (Hb) w zakresie normy (12-14 g/dl). Mimo to istnieje znaczna niepewność co do optymalnego progu hemoglobiny do stosowania transfuzji PRBC u pacjentów z niedokrwistością podczas wspomagania ECMO.

Pod wpływem ogólnej ponownej oceny stosowania transfuzji PRBC opublikowano niektóre serie przypadków, w których zastosowano niższą wartość docelową dla Hb podczas wspomagania vv-ECMO. Jednak takie protokoły nie wykorzystują/sugerują ostatecznego wyzwalacza/celu Hb.

Istnieją również dowody na to, że większa liczba transfuzji u pacjentów z ECMO wiąże się z gorszymi wynikami. Jednak taka zależność jest trudna do oceny, biorąc pod uwagę dużą liczbę czynników wpływających na praktykę transfuzji w tym układzie: cel leczenia przeciwzakrzepowego, częste epizody krwawień, specyfikę obwodów, które mogą powodować uszkodzenia mechaniczne, aktywację stanu zapalnego i zużycie płytek krwi i czynniki krzepnięcia, by wymienić tylko kilka.

Co więcej, większość dostępnych danych na temat transfuzji podczas ECMO jest heterogenna, zazwyczaj obejmuje konfigurację VV-ECMO i żylno-tętniczą-ECMO (VA-ECMO) oraz mieszanie dorosłych z kohortami noworodków i dzieci, które są historycznie bardziej reprezentowane.

W tym kontekście decyzja o wykonaniu transfuzji podczas wspomagania ECMO jest nadal prawdziwym wyzwaniem, ponieważ trzeba wziąć pod uwagę kilka parametrów jednocześnie. Ścisły czynnik wyzwalający nie został jeszcze określony w tej populacji, a piśmiennictwo dotyczące pacjentów w stanie krytycznym sugeruje istotne zmniejszenie ilości transfuzji.

Uzasadnienie badania Zapewnienie odpowiedniego DO2 można osiągnąć na kilka sposobów podczas wspomagania vv-ECMO, ale docelowa hemoglobina jest zawsze punktem krytycznym i istotnym elementem układanki w zapewnieniu najlepszego utlenowania u pacjentów dotkniętych ostrą niewydolnością oddechową (ARF ). Mogą istnieć istotne różnice między szpitalami i krajami w stosowaniu transfuzji PRBC, co może mieć wpływ na wyniki leczenia pacjentów. Obecnie brakuje badań na dużą skalę, krajowych i międzynarodowych.

Istnieje znaczna luka w wiedzy na temat korzyści i ryzyka transfuzji podczas VV-ECMO.

Międzynarodowe badanie wieloośrodkowe oceni prospektywne dane obserwacyjne dotyczące praktyk transfuzyjnych podczas VV-ECMO, analizując je w świetle epizodów antykoagulacji i krwawień.

Cel badania Badanie PROTECMO ma być wspólnym badaniem obejmującym dużą liczbę ośrodków ECMO na całym świecie, opisującym, w rzeczywistej praktyce,

1. Częstość występowania poważnych krwawień i ilość przetoczonych produktów krwiopochodnych
2. Rodzaj, wyzwalacz i poziom zastosowanej antykoagulacji

Projekt badania: międzynarodowe, wieloośrodkowe, prospektywne obserwacyjne badanie kohortowe. Dla pierwotnego wyniku PRBC będzie oceniane jako całkowita ilość podczas cyklu ECMO, aw pierwszych 28 dniach również jako ilość dzienna. Całkowita ilość PRBC, dostosowana do długości pobytu w ECMO, zostanie oceniona w świetle parametrów sprzed ECMO (wiek, choroby współistniejące, stan pooperacyjny i ocena ciężkości) oraz danych dziennych (epizody krwawień, przepływ krwi ECMO, diereza, CRRT , Hb, ważne wydarzenia). Codzienne występowanie transfuzji PRBC zostanie opisane na podstawie charakterystyki pre-ECMO i parametrów dobowych (Hb, krwawienie, hemodynamika, czynność nerek, zmiana obwodu).

Podanie osocza, płytek krwi, fibrynogenu, antytrombiny III zostanie ocenione na podstawie danych sprzed ECMO oraz na podstawie dobowego poziomu APTT (lub innego przyjętego monitorowania krzepnięcia), epizodów krwawienia, wystąpienia posocznicy. dzienna dawka i dzienna wartość docelowa dla docelowego parametru (APTT, ACT, r-TEG, anty-Xa zgodnie z lokalnym protokołem). Antykoagulacja zostanie opisana w odniesieniu do parametrów pre-ECMO oraz codziennych epizodów krwawień i wystąpienia sepsy.

Epizody krwawienia zostaną opisane według miejsca (drogi oddechowe – w tym tracheotomia – ustno-nosowe, żołądkowe, wewnątrz klatki piersiowej, brzuszne, jelitowe, zaotrzewnowe, drogi moczowe, inne) i sklasyfikowane według nasilenia zgodnie z 5 dostosowanymi kategoriami Krwawienia Akademickiego Konsorcjum Badawczego (BARC) ) punktacja: typ 0, brak krwawienia; Typ 1: Każde jawne krwawienie, które wymaga zmniejszenia szybkości wlewu heparyny lub przetoczenia PRBC (o ile spadek Hb był związany z krwawieniem); Typ 2, każde jawne krwawienie, które wymaga zmniejszenia szybkości wlewu heparyny i przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych lub niechirurgicznego zabiegu tamowania krwawienia (o ile spadek Hb był związany z krwawieniem); Typ 3: każde zagrażające życiu krwawienie, które wymagało przetoczenia krwinek czerwonych i interwencji chirurgicznej w celu opanowania krwawienia lub przerwania stosowania ECMO; Typ 4: jakiekolwiek śmiertelne krwawienie.

Każdy uwzględniony pacjent zostanie zarejestrowany pod kątem wartości wyjściowych, a następnie będzie obserwowany pod kątem zarządzania ECMO i zarządzania transfuzją codziennie przez pierwsze 28 dni lub do odstawienia ECMO, jeśli cykl ECMO będzie krótszy niż czas obserwacji. Codzienne parametry będą rejestrowane. Ponadto dane będą rejestrowane dla każdego zdarzenia transfuzji PRBC, osocza, płytek krwi. Pacjenci będą obserwowani pod kątem wyników klinicznych do momentu wypisu z OIT i zarejestrowana zostanie śmiertelność w ciągu 6 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że zgodnie z podsumowaniem Extracorporeal Life Support Organization, średnia długość przebiegu ECMO oddechowego wynosi około 12 dni, uważamy, że większość przebiegu ECMO zostanie w całości pokryta okresem obserwacji i przynajmniej będzie wzorcowa dla rzeczywistego funkcjonowania ośrodka praktyce, a jednocześnie zapewni znaczną liczebność próby transfuzji.

Dane będą zgłaszane zgodnie z listą kontrolną oświadczenia STROBE (Wzmocnienie zgłaszania badań obserwacyjnych w epidemiologii).

Przeprowadzanie badania Biorąc pod uwagę eksploracyjny charakter tego badania, nie obliczono wymaganej liczby pacjentów, ale biorąc pod uwagę co najmniej 10 pacjentów rocznie dla każdego ośrodka (uważane za najgorszą prognozę), wyobrażamy sobie, że włączeni pacjenci będą mieli co najmniej 100 pacjentów we Włoszech i zakładamy, że rejestrujemy co najmniej podwójną liczbę na całym świecie.

Czas trwania studiów

• Decyzje dotyczące transfuzji dla każdego pacjenta będą rejestrowane codziennie przez 28 dni po kaniulacji ECMO lub do zakończenia wsparcia ECMO, jeśli długość wynosi < 28 dni.
• Pacjenci będą obserwowani aż do wypisu z OIOM z obserwacją do 6 miesięcy pod kątem śmiertelności
• Okres włączenia będzie wynosił 12 miesięcy dla każdego ośrodka.

Metody zbierania danych Dane będą rejestrowane przy użyciu wcześniej wydrukowanych CRF przez głównego badacza (PI) w każdym ośrodku lub bezpośrednio będą rejestrowane online. Wszystkie dane będą zgłaszane w scentralizowanej internetowej i internetowej, w pełni zaszyfrowanej bazie danych (REDCAP)

Dane będą obejmować charakterystykę kliniczną: wyjściowe dane demograficzne, podstawowe wartości biologiczne (np. gazometrię, hemoglobinę), pierwotną diagnozę, choroby współistniejące, podstawową etiologię ostrej niewydolności oddechowej, ciężkość choroby (np. SOFA, SAPS 2), rodzaj ECMO oraz rozmiar kaniuli.

Dane dotyczące zarządzania ECMO będą zbierane codziennie przez 28 dni. Dodatkowo co 24 godziny zbierane będą bilans płynów, zdarzenia niepożądane, Hb oraz wszystkie dane hematologiczne, postępowanie przeciwzakrzepowe i monitorowanie.

Przez 28 dni rejestrowane będą ilości przetoczeń i wartości Hb, HTC, płytek krwi.

Krwawienie zostanie ocenione zgodnie z miejscem i ciężkością zgodnie z 5 dostosowanymi kategoriami wyniku Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Dane będą również zbierane za czas wentylacji mechanicznej, czas trwania ECMO oraz długość pobytu na OIOM-ie. Zostanie przeprowadzona ocena wyniku klinicznego, z datą zgonu, wypisem z OIOM, wypisem ze szpitala, śmiertelnością w szóstym miesiącu.

Analiza statystyczna Statystyki opisowe obejmujące częstotliwość (procent), medianę i rozstęp międzykwartylowy (IQR) opisują ogólną populację oraz grupy osób, które przeżyły i które nie przeżyły.

W celu opisania aktualnej praktyki transfuzjologicznej ilość PRBC, osocza i płytek krwi zostanie opisana w jednostkach i ml oraz jako liczba transfuzji dostosowana do długości pobytu w ECMO i uwzględniająca towarzyszące epizody krwawienia.

Fibrynogen i antytrombina III zostaną opisane odpowiednio w mg lub jednostkach i jako liczba podań.

Antykoagulacja zostanie podana jako typ, średnia dawka i przedział ufności (CI 95%).

Podany zostanie średni poziom Hb i przedział ufności (CI 95%). Porównane zostaną podstawowe zmienne kategoryczne i ciągłe dla grup otrzymujących transfuzję i ECMO po odstawieniu od piersi. W szczególności zmienne kategorialne zostaną porównane z testami chi-kwadrat, a zmienne ciągłe zostaną porównane z testem t-Studenta lub testami sumy rang Wilcoxona, w przeciwnym razie.

Wielokrotna analiza regresji COX zostanie wykorzystana w celu zbadania wpływu czynników zakłócających, takich jak wyjściowa ciężkość pacjenta, długość pobytu ECMO, epizody krwawienia i możliwe inne współzmienne oraz czynniki, które zostaną zaobserwowane i które zostaną zwiększone podczas pierwszej analizy eksploracyjnej lub analizy jednoczynnikowej. Wpływ odpowiednich czynników zakłócających, takich jak długość przebiegu ECMO, oceny ciężkości przed ECMO, podawanie transfuzji przed ECMO, zostanie przeanalizowany osobno i razem w wielu analizach.

W szczególności codzienna transfuzja krwinek czerwonych będzie badana pod kątem związku z czynnością nerek, równowagą płynów, najgorszym poziomem Hb, epizodami krwawień, stosowaniem leków wazopresyjnych, przepływem krwi ECMO.

Wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną. Przetwarzanie danych i analizy będą wykonywane przy użyciu oprogramowania SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, Karolina Północna, USA) i oprogramowania R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Etyka: Świadoma zgoda i przetwarzanie danych osobowych Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z obowiązującą Deklaracją Helsińską i standardami dobrej praktyki klinicznej.

Badanie polega na włączeniu pacjentów poddawanych pozaustrojowemu wspomaganiu oksygenacji membranowej iz tego powodu niezdolnych do wyrażenia zgody.

Każde uczestniczące centrum będzie musiało zwrócić się o pozwolenie do swojej Komisji ds. Etyki lub innych odpowiednich i kompetentnych władz zgodnie z lokalnymi przepisami.

W ISMETT, zgodnie z włoskimi zasadami (i zdecydowanie zalecamy stosowanie ich w innych ośrodkach), śledczy zastosują następującą praktykę dotyczącą świadomej zgody, tak jak została zatwierdzona przez Komisję Etyki. Uczestniczące ośrodki otrzymają zatwierdzenie przez Komisję Etyki ISMETT oraz dostarczenie materiałów i przetłumaczonej świadomej zgody na udział w badaniu i politykę ochrony danych.

Zgodnie ze sztuką. 82 Kodeksu Prywatności badacze poproszą o zgodę na przetwarzanie danych osobowych pacjentów, którzy dla szczególnego wsparcia ECMO są prawie zawsze uspokojeni przynajmniej na początku biegu ECMO – więc muszą być rozważeni tymczasowo nie mogąc wyrazić zgody – osobom sprawującym nad nimi władzę prawną lub najbliższym krewnym lub osobie z nimi wspólnie zamieszkującej albo – w przypadku ich braku – osobie kierującej obiektem, w którym przebywa osoba, której dane dotyczą. W przypadku, gdy pacjent jest w stanie wyrazić świadomą zgodę, zostanie o nią poproszony.

W przypadku następczej poprawy stanu neurologicznego pacjenta zwrócimy się o zgodę bezpośrednio do pacjenta, gdy tylko uznamy, że jest on ponownie zdolny do wyrażenia ważnej zgody.

Wyniki badań będą rozpowszechniane jako dane zbiorcze iw sposób, który w żadnym wypadku nie pozwoli na identyfikację włączonych pacjentów.

Bezpieczeństwo Niniejsze badanie, podając jego projekt obserwacyjny, ma pełny profil bezpieczeństwa.

Nie będzie żadnych dodatkowych interwencji ani pomiarów innych niż te, które są standardową opieką w ośrodku uczestniczącym. Wszystkie działania kliniczne będą przebiegać zgodnie z dobrze ustalonymi protokołami wsparcia ECMO w każdym uczestniczącym ośrodku, w związku z czym pacjenci biorący udział w badaniu nie są narażeni na żadne ryzyko.

Predefiniowane analizy podgrup Jeśli liczebność próby będzie odpowiednia, jako analizy eksploracyjne, niektóre analizy podgrup zostaną przeprowadzone zgodnie z następującym predefiniowanym planem.

Analizy eksploracyjne spowodują stratyfikację danych dla obciążenia ośrodka (<10, 10-20, >20 ECMO uruchamianych rocznie), według obszarów geograficznych (wyobrażamy sobie stratyfikację między kontynentami, ale zweryfikujemy, czy podając ilość danych, będzie to uzasadnione stratyfikacją kraju) oraz dla ocen dotkliwości przed ECMO (wynik Preserve i Respsscore) podzielonych na kwartyle.

Ponadto, poprzez powtarzane pomiary hemoglobiny i ewentualne transfuzje, dla każdego ośrodka będziemy profilować rzeczywistą i efektywną hemoglobinę akceptowaną jako czynnik wyzwalający. Wynik odstawienia od ECMO i skutecznego wypisu z OIOM będzie rozwarstwiony również według różnych wartości hemoglobiny (<7, 7-10, >10, >12).

Kolejna analiza podgrup obejmie wiek, uważany za główny czynnik wpływający na przeżycie podczas ECMO. Pacjenci zostaną podzieleni na kwartyle, a pacjenci > 60 lat zostaną ponadto poddani ocenie.

Oddzielnie zostaną omówieni świadkowie Jehowy oraz wszyscy pacjenci odmawiający transfuzji z powodów osobistych, a także chorzy na nowotwory hematologiczne.

Oczekiwane wyniki, potencjalne korzyści z programu badań i publikacji Wspólne połączenie ośrodków ECMO oceni prospektywne dane dotyczące praktyk transfuzyjnych podczas ECMO. Badacze byliby w stanie opisać obecną strategię podawania produktów krwiopochodnych, antykoagulację oraz efektywną częstość występowania epizodów krwawienia na świecie.