Vv-ECMO 患者输血实践的前瞻性多中心观察研究：PROTECMO 研究 (PROTECMO)

背景 在过去十年中，体外膜肺氧合 (ECMO) 在成人呼吸支持中的使用大大增加。 静脉-静脉 ECMO (VV-ECMO) 可以在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的情况下启动，作为尽管进行了保护性肺通气和其他抢救治疗但仍存在严重气体交换异常的患者的抢救治疗。 尽管病例数量不断增加，但 ECMO 管理的许多方面仍在争论中。 在这些有争议的话题中，肯定有输血实践的最佳管理。

几项试验已经认识到红细胞输注如何导致一些负面影响，包括输血相关的免疫反应、疾病的潜在传播、输血相关并发症的发展（例如输血相关的急性肺损伤 - TRALI - 或输血相关的循环超载 - TACO）和免疫抑制。 另一方面，贫血还可能导致危重患者的发病率和死亡率增加，而在 ECMO 中，减少氧气输送 (DO2) 是一个更大的关键问题。

此外，尽管技术和护理有所改进，但与 ECMO 相关的并发症仍然很高，并且经常涉及在存在凝血病的情况下由于使用抗凝剂而导致的凝血状态失衡。 因此，血栓形成（可能是微血栓形成）和出血的风险仍然很高。 在持续出血的情况下，需要输注浓缩红细胞 (PRBC) 以支持所需的血红蛋白水平。

传统上，ECMO 中 PRBC 输血的阈值旨在将血红蛋白 (Hb) 值维持在正常范围 (12-14 g/dL)。 尽管如此，在 ECMO 支持期间对贫血患者使用 PRBC 输血的最佳血红蛋白阈值仍存在相当大的不确定性。

在对 PRBC 输血使用的普遍重新评估的推动下，一些在 vv-ECMO 支持期间使用较低 Hb 目标的病例系列已经发表。 然而，此类协议不使用/建议 Hb 的明确触发/目标。

还有一些证据表明，ECMO 患者输血次数较多与预后较差有关。 然而，这种关系很难评估，因为在这种情况下影响输血实践的因素很多：抗凝目标、频繁出血事件、可能导致机械损伤的回路的特殊特征、炎症激活和血小板消耗和凝血因子，仅举几例。

此外，关于 ECMO 期间输血的大部分可用数据是异质的，通常包括 VV-ECMO 和静脉-动脉-ECMO (VA-ECMO) 配置，以及混合成人与新生儿和儿科队列，这在历史上更具代表性。

在这种情况下，在 ECMO 支持期间进行输血的决定仍然是一个真正的挑战，因为必须同时考虑多个参数。 尚未在该人群中定义严格的触发因素，有关危重患者的文献表明输血量相应减少。

研究的基本原理 在 vv-ECMO 支持期间可以通过多种方式提供足够的 DO2，但血红蛋白目标始终是一个关键点，并且是确保急性呼吸衰竭患者最佳氧合难题的相关部分 (ARF ). 在使用 PRBC 输血方面，医院和国家之间可能存在重要差异，这可能会影响患者的预后。 目前缺乏大规模的国内和国际研究。

在了解 VV-ECMO 期间输血的益处和风险方面存在重大知识差距。

一项国际多中心研究将评估 VV-ECMO 期间输血实践的前瞻性观察数据，并根据抗凝和出血事件对其进行分析。

研究目的 PROTECMO 研究旨在成为一项合作研究，包括全球大量 ECMO 中心，在实际实践中描述，

1. 大出血事件的发生率和输血量
2. 采用的抗凝类型、触发因素和水平

研究设计：国际多中心前瞻性观察队列研究。 对于主要结果，PRBC 将作为 ECMO 运行期间的总量进行评估，在前 28 天内也将作为每日量进行评估。 根据 ECMO 停留时间调整后的 PRBC 总量，将根据 ECMO 前参数（年龄、合并症、术后状态和严重程度评分）和日常数据（出血事件、ECMO 血流量、分水、CRRT）进行评估, Hb, 重大事件）。 将根据 ECMO 前特征和每日参数（Hb、出血、血液动力学、肾功能、回路变化）描述 PRBC 输注的每日发生情况。

血浆、血小板、纤维蛋白原、抗凝血酶 III 给药将根据 ECMO 前数据和每日 APTT 水平（或采用的其他凝血监测）、出血事件、败血症发生进行评估对于次要结果，将描述抗凝剂的类型以及目标参数的每日剂量和每日目标（根据当地协议的 APTT、ACT、r-TEG、抗 Xa）。 将描述与 ECMO 前参数和每日出血事件以及败血症发生相关的抗凝作用。

出血事件将根据部位（气道 - 包括气管切开术 - 口鼻、胃、胸腔内、腹部、肠道、腹膜后、泌尿道、其他）进行描述，并根据出血学术研究联合会 (BARC) 的 5 个调整类别后的严重程度进行分类)评分：0型，无出血； 1 型，任何需要降低肝素输注速度或输注 PRBC 的明显出血（前提是 Hb 下降与出血有关）； 2 型，任何明显的出血，需要降低肝素输注速率和浓缩红细胞输注或非手术程序来止血（前提是 Hb 下降与出血有关）；类型 3，任何需要输注 PRBC 和手术干预以控制出血或停止 ECMO 的危及生命的出血；类型 4：任何致命的出血。

包括的每位患者都将登记基线值，然后在前 28 天每天进行 ECMO 管理和输血管理，或者如果 ECMO 运行时间短于观察时间，则直至 ECMO 断奶。 每日参数将被记录。 此外，将记录每个 PRBC、血浆、血小板输注事件的数据。 将观察患者的临床结果，直到他们从 ICU 出院，并记录 6 个月的死亡率。 考虑到根据体外生命支持组织的总结，呼吸 ECMO 运行的平均时间约为 12 天，我们认为大部分 ECMO 运行将完全被观察期覆盖，至少，这将是一个中心实际运行的范例实践，同时，将确保相当大的输血事件样本量。

将根据 STROBE（加强流行病学观察研究的报告）声明清单报告数据。

研究进行 鉴于本研究的探索性，未计算所需的患者数量，但考虑到每个中心每年至少有 10 名患者（被认为是最坏的预测），我们认为纳入的患者将至少有 100 名在意大利和我们假设在全球范围内至少招收双倍人数。

学习时间

• 在 ECMO 插管后 28 天内，将每天记录每位患者的输血决定，或者如果长度 < 28 天，则直到 ECMO 支持结束。
• 将观察患者直至 ICU 出院，并随访至第六个月的死亡率
• 每个中心的纳入期为 12 个月。

数据收集方法 数据将由每个中心的主要研究者 (PI) 使用预先打印的 CRF 记录，或直接在线记录。 所有数据都将在一个集中的在线和基于 Web 的完全加密数据库 (REDCAP) 中报告

数据将包括临床特征：基线人口统计学、基本生物学价值（例如血气、血红蛋白）、初步诊断、合并症、急性呼吸衰竭的潜在病因、疾病的严重程度（例如 SOFA、SAPS 2）、ECMO 类型和插管的大小。

ECMO 管理数据将在 28 天内每天收集。 此外，将每 24 小时收集一次体液平衡、不良事件、Hb 和所有血液学数据、抗凝管理和监测。

在 28 天内，将记录输血量和 Hb、HTC、血小板的值。

将根据出血学术研究联合会 (BARC) 评分的 5 个调整类别，根据部位和严重程度评估出血。

还将收集机械通气持续时间、ECMO 持续时间和 ICU 住院时间的数据。 将进行临床结果评估，包括死亡日期、ICU 出院、出院、第六个月死亡率。

统计分析 包括频率（百分比）、中位数和四分位数间距 (IQR) 在内的描述性统计数据将描述总体人口以及幸存者和非幸存者群体。

为了描述当前的输血实践，PRBC、血浆和血小板的量将被描述为单位和毫升，并描述为根据 ECMO 停留时间和考虑伴随出血事件调整的输血次数。

纤维蛋白原和抗凝血酶 III 将分别描述为 mg 或单位，并描述为给药次数。

抗凝将报告为类型、平均剂量和置信区间 (CI 95%)。

将报告 Hb 平均水平和置信区间 (CI 95%)。 将比较输血组和 ECMO 撤机组的基线分类变量和连续变量。 特别是分类变量将与卡方检验进行比较，连续变量将与学生 T 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行比较，否则。

将使用多重 COX 回归分析来探索混杂因素的影响，例如基线患者严重程度、ECMO 住院时间、出血事件和可能的其他协变量以及在第一次探索性或单变量分析期间将观察到并提高相关性的因素。 ECMO 运行时长、ECMO 前严重程度评分、ECMO 前输血管理等相关混杂因素的影响将在多项分析中单独分析和一起分析。

特别是每日 RBC 输注将根据与肾功能、体液平衡、最差 Hb 水平、出血事件、血管升压药的使用、ECMO 血流量的关联进行研究。

小于 0.05 的 p 值将被视为显着。 数据处理和分析将使用 SAS 9.4 软件（SAS Institute Inc, Cary, NC, USA）和 R 3.3 软件（R Foundation for Statistical Computing）完成。

伦理：知情同意和个人数据处理 该研究将按照现行的赫尔辛基宣言和良好临床实践标准进行。

该研究涉及接受体外膜氧合支持且因此无法表示同意的患者。

每个参与中心都必须根据当地规则向其伦理委员会或其他相关主管部门征得许可。

在 ISMETT，根据意大利规则（我们强烈建议在其他中心遵循相同规则），研究人员将采用以下关于知情同意的做法，因为它已获得伦理委员会的批准。 参与中心将得到 ISMETT 伦理委员会的批准，并为参与研究和数据保护政策提供材料和翻译的知情同意书。

根据艺术。 Codice Privacy 的第 82 条调查人员将要求同意处理患者的个人数据，这些患者的个人数据对于 ECMO 的特殊支持几乎总是至少在 ECMO 运行开始时镇静 - 因此必须暂时考虑他们无法表达同意 - 对那些对他们有合法权力的人或直系亲属或与他们同居的人，或者 - 如果没有这些 - 对托管数据主体的设施的负责人。 如果患者能够获得知情同意，将询问他自己。

如果患者的神经系统状况有所改善，我们将在认为他再次能够表达有效同意后立即直接征求患者的同意。

研究结果将作为汇总数据传播，并且在任何情况下都不允许识别登记患者的身份。

安全性 本研究给出了观察性设计，具有完整的安全性概况。

除了参与中心的护理标准之外，不会有额外的干预或测量。 所有临床活动都将遵循每个参与中心制定的 ECMO 支持协议，因此参与研究的患者没有风险。

预定义的亚组分析如果样本量足够，作为探索性分析，一些亚组分析将根据以下预定义的计划进行。

探索性分析将根据地理区域对中心工作负荷（<10、10-20、>20 次 ECMO 每年运行）数据进行分层（我们设想在各大洲之间进行分层，但我们将验证给出的数据量是否合理国家分层），以及 ECMO 前严重程度评分（Preserve 评分和 Respscore）分为四分位数。

此外，通过重复测量血红蛋白和最终的输血事件，我们将为每个中心分析接受作为触发因素的实际和有效血红蛋白。 ECMO 撤机和 ICU 有效出院的结果也将根据不同的血红蛋白值（<7、7-10、>10、>12）进行分层。

另一个亚组分析将涉及年龄，年龄被认为是 ECMO 期间生存的主要影响因素。 患者将被分成四分位数，并且还将评估 > 60 岁的患者。

耶和华见证人和所有因个人原因拒绝输血的患者，以及患有血液系统恶性肿瘤的患者将分别进行分析。

预期结果、研究和出版计划的潜在好处 ECMO 中心的合作组合将评估 ECMO 期间输血实践的前瞻性数据。 研究人员将能够描述目前全球血液制品的管理策略、抗凝和出血事件的有效发生率。