PROspektive multizentrische Beobachtungsstudie zur Transfusionspraxis bei Vv-ECMO-Patienten: Die PROTECMO-Studie (PROTECMO)

Hintergrund In den letzten zehn Jahren hat der Einsatz von extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) zur Atmungsunterstützung bei Erwachsenen stark zugenommen. Die veno-venöse ECMO (VV-ECMO) kann bei akutem Atemnotsyndrom (ARDS) als Salvage-Therapie für Patienten mit schweren Gasaustauschanomalien trotz protektiver Lungenbeatmung und anderer Notfalltherapien eingeleitet werden. Viele Aspekte des ECMO-Managements werden trotz steigender Fallzahlen noch diskutiert. Zu diesen diskutierten Themen gehört sicherlich das optimale Management der Transfusionspraxis.

Mehrere Studien haben erkannt, wie die Transfusion von roten Blutkörperchen verschiedene negative Auswirkungen haben kann, darunter transfusionsbedingte Immunreaktionen, die mögliche Übertragung von Krankheiten, die Entwicklung von transfusionsbedingten Komplikationen (wie transfusionsbedingte akute Lungenschädigung - TRALI - oder transfusionsassoziierte Kreislaufüberlastung - TACO) und Immunsuppression. Andererseits kann Anämie auch zu einem potenziellen Anstieg der Morbidität und Mortalität bei kritisch kranken Patienten führen, und bei ECMO ist die Verringerung der Sauerstoffzufuhr (DO2) ein noch kritischeres Problem.

Darüber hinaus sind Komplikationen im Zusammenhang mit ECMO trotz verbesserter Technologie und Pflege immer noch hoch und beinhalten häufig ein Ungleichgewicht im Gerinnungsstatus aufgrund der Verwendung von Antikoagulanzien bei Vorliegen einer Koagulopathie. Folglich bleibt das Risiko einer Thrombose (vermutlich einer Mikrothrombose) und einer Blutung hoch. Im Falle einer anhaltenden Blutung ist eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (PRBC) erforderlich, um den gewünschten Hämoglobinspiegel zu unterstützen.

Traditionell zielt der Schwellenwert für PRBC-Transfusionen bei ECMO darauf ab, die Hämoglobin (Hb)-Werte im normalen Bereich (12–14 g/dl) zu halten. Trotzdem besteht erhebliche Unsicherheit hinsichtlich der optimalen Hämoglobinschwelle für die Verwendung von PRBC-Transfusionen bei anämischen Patienten während der ECMO-Unterstützung.

Angeregt durch die allgemeine Neubewertung der Verwendung von PRBC-Transfusionen wurden einige Fallserien veröffentlicht, in denen ein niedrigerer Hb-Zielwert während der vv-ECMO-Unterstützung verwendet wurde. Solche Protokolle verwenden/schlagen jedoch keinen definitiven Auslöser/Ziel von Hb vor.

Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass eine höhere Anzahl von Transfusionen bei ECMO-Patienten mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist. Eine solche Beziehung ist jedoch angesichts der Vielzahl von Faktoren, die die Transfusionspraxis in diesem Umfeld beeinflussen, schwer zu beurteilen: Ziel der Antikoagulation, häufige Blutungsepisoden, die besonderen Eigenschaften der Kreisläufe, die mechanische Schäden verursachen können, Aktivierung von Entzündungen und Verbrauch von Blutplättchen und Gerinnungsfaktoren, um nur einige zu nennen.

Darüber hinaus sind die meisten verfügbaren Daten zu Transfusionen während der ECMO heterogen und umfassen in der Regel VV-ECMO- und veno-arterielle ECMO-Konfigurationen (VA-ECMO) sowie die Mischung von Erwachsenen mit neonatalen und pädiatrischen Kohorten, die historisch stärker vertreten sind.

In diesem Zusammenhang ist die Entscheidung für eine Transfusion während der ECMO-Betreuung immer noch eine echte Herausforderung, da mehrere Parameter gleichzeitig berücksichtigt werden müssen. Ein strenger Trigger wurde in dieser Population noch nicht definiert, und die Literatur zu kritisch kranken Patienten deutet auf eine relevante Reduzierung der Transfusionsmenge hin.

Begründung für die Studie Die Bereitstellung eines angemessenen DO2 kann während der vv-ECMO-Unterstützung auf verschiedene Weise erreicht werden, aber das Hämoglobin-Ziel ist immer ein kritischer Punkt und ein relevantes Puzzleteil, um die beste Sauerstoffversorgung bei Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz (ARF) sicherzustellen ). Bei der Verwendung von PRBC-Transfusionen kann es erhebliche Unterschiede zwischen Krankenhäusern und Ländern geben, die sich auf das Behandlungsergebnis auswirken können. Derzeit fehlen groß angelegte nationale und internationale Studien.

Es besteht eine erhebliche Wissenslücke beim Verständnis der Vorteile und Risiken der Transfusion während der VV-ECMO.

Eine internationale multizentrische Studie wird prospektive Beobachtungsdaten von Transfusionspraktiken während der VV-ECMO auswerten und sie im Hinblick auf Antikoagulations- und Blutungsepisoden analysieren.

Ziel der Studie Die PROTECMO-Studie soll eine kollaborative Studie sein, die eine große Anzahl von ECMO-Zentren weltweit umfasst und in der Praxis beschreibt,

1. Häufigkeit schwerer Blutungen und Menge des transfundierten Blutprodukts
2. Art, Auslöser und Höhe der angenommenen Antikoagulation

Studiendesign: internationale multizentrische prospektive beobachtende Kohortenstudie. Für den primären Endpunkt wird PRBC als Gesamtmenge während des ECMO-Laufs und in den ersten 28 Tagen auch als Tagesmenge ausgewertet. Die Gesamtmenge an PRBC, adjustiert für die ECMO-Aufenthaltsdauer, wird im Lichte der Prä-ECMO-Parameter (Alter, Komorbiditäten, postoperativer Zustand und Schweregrade) und der täglichen Daten (Blutungsepisoden, ECMO-Blutfluss, Dieresis, CRRT) bewertet , Hb, Großveranstaltungen). Das tägliche Auftreten von PRBC-Transfusionen wird gemäß den Merkmalen vor der ECMO und den täglichen Parametern (Hb, Blutung, Hämodynamik, Nierenfunktion, Kreislaufwechsel) beschrieben.

Plasma, Thrombozyten, Fibrinogen, Antithrombin III-Verabreichung werden gemäß Prä-ECMO-Daten und gemäß täglichem APTT-Spiegel (oder einer anderen übernommenen Gerinnungsüberwachung), Blutungsepisoden, aufgetretener Sepsis bewertet. Für die sekundären Ergebnisse wird auch die Art des Antikoagulans beschrieben Tagesdosis und Tagesziel für den angestrebten Parameter (APTT, ACT, r-TEG, Anti-Xa gemäß lokalem Protokoll). Die Antikoagulation wird in Bezug auf Prä-ECMO-Parameter und tägliche Blutungsepisoden und das Auftreten von Sepsis beschrieben.

Blutungsepisoden werden nach Lokalisation (Atemwege – einschließlich Tracheotomie – oro-nasal, gastral, intrathorakal, abdominal, intestinal, retroperitoneal, Harnwege, Sonstiges) beschrieben und gemäß 5 angepassten Kategorien des Bleeding Academic Research Consortium (BARC ) Score: Typ 0, keine Blutung; Typ 1: Jede offensichtliche Blutung, die eine Verringerung der Heparininfusionsrate oder eine PRBC-Transfusion erfordert (vorausgesetzt, der Hb-Abfall stand im Zusammenhang mit der Blutung); Typ 2, jede offenkundige Blutung, die eine Verringerung der Heparin-Infusionsrate und eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder ein nicht-operatives Verfahren zur Blutstillung erfordert (vorausgesetzt, der Hb-Abfall stand im Zusammenhang mit der Blutung); Typ 3, jede lebensbedrohliche Blutung, die eine PRBC-Transfusion und einen chirurgischen Eingriff zur Kontrolle der Blutung oder das Absetzen der ECMO erforderte; Typ 4: jede tödliche Blutung.

Jeder eingeschlossene Patient wird für die Ausgangswerte registriert und wird dann für das ECMO-Management und das Transfusionsmanagement täglich für die ersten 28 Tage oder bis zur ECMO-Entwöhnung nachbeobachtet, wenn der ECMO-Lauf kürzer als die Beobachtungszeit sein wird. Tägliche Parameter werden aufgezeichnet. Darüber hinaus werden Daten für jedes PRBC-, Plasma- und Thrombozytentransfusionsereignis aufgezeichnet. Die Patienten werden hinsichtlich der klinischen Ergebnisse beobachtet, bis sie von der Intensivstation entlassen werden, und die 6-Monats-Sterblichkeit wird aufgezeichnet. In Anbetracht der Tatsache, dass gemäß der Zusammenfassung der Extracorporeal Life Support Organization die durchschnittliche Dauer eines respiratorischen ECMO-Laufs etwa 12 Tage beträgt, glauben wir, dass der Großteil des ECMO-Laufs vollständig durch den Beobachtungszeitraum abgedeckt wird und zumindest paradigmatisch für die tatsächliche Dauer eines Zentrums ist Praxis und sichert gleichzeitig eine beträchtliche Stichprobengröße von Transfusionsereignissen.

Die Daten werden gemäß der Checkliste der STROBE-Erklärung (Stärkung der Berichterstattung über Beobachtungsstudien in der Epidemiologie) gemeldet.

Studiendurchführung Angesichts des explorativen Charakters dieser Studie wurde die erforderliche Patientenzahl nicht berechnet, aber unter Berücksichtigung von mindestens 10 Patienten/Jahr für jedes Zentrum (als schlechteste Vorhersage angesehen) gehen wir davon aus, dass die eingeschlossenen Patienten in Italien und Italien mindestens 100 betragen werden Wir gehen davon aus, dass wir weltweit mindestens eine doppelte Anzahl einschreiben.

Studiendauer

• Transfusionsentscheidungen für jeden Patienten werden täglich für 28 Tage nach der ECMO-Kanülierung oder bis zum Ende der ECMO-Unterstützung aufgezeichnet, wenn die Dauer < 28 Tage beträgt.
• Die Patienten werden bis zur Entlassung aus der Intensivstation mit einem Follow-up bis zum sechsten Monat auf Mortalität beobachtet
• Der Einschlusszeitraum beträgt 12 Monate für jedes Zentrum.

Datenerhebungsmethoden Die Daten werden unter Verwendung eines vorgedruckten CRF vom Hauptprüfarzt (PI) in jedem Zentrum oder direkt online aufgezeichnet. Alle Daten werden in einer zentralisierten online- und webbasierten, vollständig verschlüsselten Datenbank (REDCAP) gemeldet.

Die Daten umfassen klinische Merkmale: demografische Basisdaten, grundlegende biologische Werte (z. B. Blutgas, Hämoglobin), Primärdiagnose, Komorbiditäten, zugrunde liegende Ätiologie des akuten respiratorischen Versagens, Schweregrad der Erkrankung (z. B. SOFA, SAPS 2), Art der ECMO und die Größe der Kanülen.

ECMO-Verwaltungsdaten werden 28 Tage lang täglich erfasst. Zusätzlich werden alle 24 Stunden der Flüssigkeitshaushalt, unerwünschte Ereignisse, Hb und alle hämatologischen Daten, das Antikoagulationsmanagement und die Überwachung erfasst.

28 Tage lang werden Transfusionsmengen und -werte von Hb, HTC, Thrombozyten aufgezeichnet.

Blutungen werden nach Ort und Schweregrad gemäß 5 angepassten Kategorien des Bleeding Academic Research Consortium (BARC)-Scores bewertet.

Es werden auch Daten über die Dauer der mechanischen Beatmung, die Dauer der ECMO und die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation erhoben. Es wird eine klinische Ergebnisbewertung mit Todesdatum, Entlassung aus der Intensivstation, Entlassung aus dem Krankenhaus, Sterblichkeit im sechsten Monat vorgenommen.

Statistische Analyse Deskriptive Statistiken einschließlich Häufigkeit (Prozent), Median und Interquartilbereich (IQR) beschreiben die Gesamtpopulation und Gruppen von Überlebenden und Nicht-Überlebenden.

Um die derzeitige Transfusionspraxis zu beschreiben, wird die Menge an PRBC, Plasma und Blutplättchen in Einheiten und ml und als Anzahl von Transfusionen beschrieben, angepasst an die ECMO-Aufenthaltsdauer und unter Berücksichtigung der begleitenden Blutungsepisoden.

Fibrinogen und Antithrombin III werden als mg bzw. Einheiten und als Verabreichungszahl beschrieben.

Die Antikoagulation wird als Typ, mittlere Dosis und Konfidenzintervall (KI 95 %) angegeben.

Der durchschnittliche Hb-Wert und das Konfidenzintervall (KI 95 %) werden angegeben. Kategorische und kontinuierliche Ausgangsvariablen werden für Transfusions- und ECMO-Entwöhnungsgruppen verglichen. Insbesondere werden kategoriale Variablen mit Chi-Quadrat-Tests und andernfalls kontinuierliche Variablen mit Student's T-Test oder Wilcoxon-Rangsummentests verglichen.

Eine multiple COX-Regressionsanalyse wird verwendet, um die Auswirkungen von Störfaktoren wie dem Schweregrad des Ausgangspatienten, der ECMO-Aufenthaltsdauer, Blutungsepisoden und möglichen anderen Kovariaten und Faktoren zu untersuchen, die während der ersten explorativen oder univariaten Analyse beobachtet werden und ihre Relevanz erhöhen. Der Einfluss relevanter Störfaktoren wie Dauer des ECMO-Laufs, Prä-ECMO-Schwere-Scores, Prä-ECMO-Verabreichung von Transfusionen wird separat und zusammen in mehreren Analysen analysiert.

Insbesondere wird die tägliche RBC-Transfusion in Bezug auf die Assoziation mit Nierenfunktion, Flüssigkeitshaushalt, schlechtesten Hb-Werten, Blutungsepisoden, Verwendung von Vasopressoren, ECMO-Blutfluss untersucht.

Ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant betrachtet. Die Datenverarbeitung und -analyse erfolgt mit der Software SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) und der Software R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Ethik: Einverständniserklärung und Umgang mit personenbezogenen Daten Die Studie wird in Übereinstimmung mit der aktuellen Deklaration von Helsinki und den Standards guter klinischer Praxis durchgeführt.

Die Studie umfasst die Aufnahme von Patienten, die sich einer extrakorporalen Membranoxygenierungsunterstützung unterziehen und daher keine Zustimmung geben können.

Jedes teilnehmende Zentrum muss die Erlaubnis bei seiner Ethikkommission oder anderen relevanten und zuständigen Behörden gemäß den örtlichen Vorschriften einholen.

Bei ISMETT werden die Ermittler gemäß den italienischen Regeln (und wir empfehlen dringend, dies auch in den anderen Zentren zu befolgen) die folgende Praxis zur Einwilligung nach Aufklärung anwenden, wie sie von der Ethikkommission genehmigt wurde. Die teilnehmenden Zentren werden bei der Genehmigung durch die ISMETT-Ethikkommission und der Bereitstellung von Materialien und übersetzter Einverständniserklärung entweder für die Teilnahme an der Studie und für die Datenschutzrichtlinie unterstützt.

Nach der Kunst. 82 des Codice Privacy werden die Prüfärzte um eine Zustimmung zur Behandlung personenbezogener Daten der Patienten bitten, die zur besonderen Unterstützung der ECMO fast immer zumindest zu Beginn des ECMO-Laufs sediert werden - sie müssen also vorübergehend berücksichtigt werden nicht in der Lage ist, eine Einwilligung zu erteilen - an Personen, die über sie rechtlich befugt sind, oder an die unmittelbaren Verwandten oder eine mit ihnen zusammenlebende Person oder - falls diese nicht vorhanden sind - an die verantwortliche Person der Einrichtung, in der die betroffene Person untergebracht ist. Falls der Patient zu einer informierten Einwilligung fähig ist, wird diese selbst gefragt.

Im Falle einer folgenden Verbesserung des neurologischen Zustands des Patienten werden wir den Patienten direkt um seine Zustimmung bitten, sobald wir ihn wieder für in der Lage halten, eine gültige Zustimmung abzugeben.

Die Forschungsergebnisse werden als aggregierte Daten und auf eine Weise verbreitet, die in keinem Fall die Identifizierung der eingeschriebenen Patienten zulässt.

Sicherheit Die vorliegende Studie hat aufgrund ihres Beobachtungsdesigns ein vollständiges Sicherheitsprofil.

Es werden keine zusätzlichen Interventionen oder Messungen durchgeführt, außer denen, die im teilnehmenden Zentrum standardmäßig behandelt werden. Alle klinischen Aktivitäten werden den etablierten Protokollen für die ECMO-Unterstützung in jedem teilnehmenden Zentrum folgen, und folglich besteht für die Patienten durch die Teilnahme an der Studie kein Risiko.

Vordefinierte Subgruppenanalysen Wenn die Stichprobengröße ausreicht, werden als explorative Analysen einige Subgruppenanalysen gemäß dem folgenden vordefinierten Plan durchgeführt.

Explorative Analysen werden die Daten für die Arbeitsbelastung der Zentren (<10, 10-20, >20 ECMO-Läufe pro Jahr) nach geografischen Gebieten stratifizieren (wir stellen uns eine Schichtung zwischen Kontinenten vor, werden jedoch prüfen, ob dies angesichts der Datenmenge angemessen ist eine Länderstratifizierung) und für Pre-ECMO-Schweregrad-Scores (Preserve-Score und Respscore) in Quartile unterteilt.

Darüber hinaus werden wir durch die wiederholten Messungen von Hämoglobin und eventuellen Transfusionsereignissen für jedes Zentrum ein Profil des tatsächlichen und effektiven Hämoglobins erstellen, das als Auslöser akzeptiert wird. Das Ergebnis der Entwöhnung von der ECMO und der effektiven Entlassung aus der Intensivstation wird auch nach unterschiedlichen Hämoglobinwerten (<7, 7-10, >10, >12) stratifiziert.

Eine weitere Untergruppenanalyse bezieht sich auf das Alter, das als wichtiger Einflussfaktor auf das Überleben während der ECMO angesehen wird. Patienten werden in Quartile eingeteilt und Patienten > 60 Jahre werden zusätzlich ausgewertet.

Zeugen Jehovas und alle Patienten, die aus persönlichen Gründen Transfusionen ablehnen, sowie Patienten mit hämatologischen Malignomen werden gesondert analysiert.

Erwartete Ergebnisse, potenzieller Nutzen des Studien- und Publikationsprogramms Eine kollaborative Kombination von ECMO-Zentren wird prospektive Daten von Transfusionspraktiken während der ECMO auswerten. Die Ermittler wären in der Lage, die derzeitige Strategie für die Verabreichung von Blutprodukten, die Antikoagulation und die effektive Inzidenz von Blutungsepisoden weltweit zu beschreiben.