Prospektivní multicentrická observační studie o transfuzní praxi u pacientů s Vv-ECMO: Studie PROTECMO (PROTECMO)

Pozadí Během posledního desetiletí se používání mimotělní membránové okysličování (ECMO) pro podporu dýchání u dospělých výrazně zvýšilo. Veno-venózní ECMO (VV-ECMO) lze zahájit v případě syndromu akutní respirační tísně (ARDS) jako záchrannou terapii u pacientů s hlubokými abnormalitami výměny plynů navzdory ochranné plicní ventilaci a dalším záchranným terapiím. Mnoho aspektů řízení ECMO je stále předmětem diskuse, a to navzdory rostoucímu počtu případů. Mezi tato diskutovaná témata jistě patří optimální řízení transfuzní praxe.

Několik studií zjistilo, jak může transfuze červených krvinek způsobit několik negativních účinků, včetně imunitních reakcí souvisejících s transfuzí, potenciálního přenosu nemocí, rozvoje komplikací souvisejících s transfuzí (jako je akutní poškození plic související s transfuzí – TRALI – nebo související s transfuzí). oběhové přetížení – TACO) a imunosuprese. Na druhé straně může anémie také způsobit potenciální zvýšení morbidity a mortality u kriticky nemocných pacientů a u ECMO je ještě závažnějším problémem při snižování dodávky kyslíku (DO2).

Navíc, navzdory zlepšení technologie a péče, komplikace související s ECMO jsou stále vysoké a často zahrnují nerovnováhu ve stavu koagulace v důsledku použití antikoagulancií v přítomnosti koagulopatie. V důsledku toho zůstává riziko trombózy (pravděpodobně mikrotrombózy) a krvácení vysoké. V případě pokračujícího krvácení je nutná transfuze sbalených červených krvinek (PRBC) k podpoře požadovaných hladin hemoglobinu.

Tradičně je práh pro transfuze PRBC v ECMO zaměřen na udržení hodnot hemoglobinu (Hb) v normálním rozmezí (12-14 g/dl). Navzdory tomu existuje značná nejistota ohledně optimálního prahu hemoglobinu pro použití transfuzí PRBC u anemických pacientů během podpory ECMO.

Na základě všeobecného přehodnocení použití transfuze PRBC byly publikovány některé série případů používajících nižší cíl pro Hb během podpory vv-ECMO. Takové protokoly však nepoužívají/nenavrhují definitivní spouštěč/cíl Hb.

Existují také určité důkazy, že vyšší počet transfuzí u pacientů s ECMO je spojen s horšími výsledky. Takový vztah je však obtížné posoudit vzhledem k velkému počtu faktorů ovlivňujících transfuzní praxi v tomto prostředí: cíl antikoagulace, časté krvácivé epizody, zvláštní vlastnosti okruhů, které mohou způsobit mechanické poškození, aktivace zánětu a spotřeba krevních destiček a koagulační faktory, abychom jmenovali alespoň některé.

Většina dostupných údajů o transfuzích během ECMO je navíc heterogenní, obvykle zahrnuje konfiguraci VV-ECMO a veno-arteriální-ECMO (VA-ECMO) a mísí dospělé s neonatálními a pediatrickými kohortami, které jsou historicky více zastoupeny.

V této souvislosti je rozhodnutí o podání transfuze během podpory ECMO stále skutečnou výzvou, protože je třeba vzít v úvahu několik parametrů současně. V této populaci dosud nebyl definován přísný spouštěč a literatura o kriticky nemocných pacientech naznačuje relevantní snížení množství transfuze.

Odůvodnění studie K poskytování adekvátního DO2 lze během podpory vv-ECMO přistupovat několika způsoby, ale cílový hemoglobin je vždy kritickým bodem a relevantním kouskem skládačky zajištění nejlepšího okysličení u pacientů postižených akutním respiračním selháním (ARF ). Mezi nemocnicemi a zeměmi mohou existovat významné rozdíly v používání transfuzí PRBC, což může ovlivnit výsledek pacienta. V současné době chybí rozsáhlé, národní a mezinárodní studie.

V pochopení výhod a rizik transfuze během VV-ECMO existuje značná znalostní mezera.

Mezinárodní multicentrická studie vyhodnotí prospektivní observační data transfuzních postupů během VV-ECMO a analyzuje je ve světle antikoagulačních a krvácivých epizod.

Cíl studie Cílem studie PROTECMO je být kolaborativní studií zahrnující velký počet ECMO center po celém světě, popisující v reálné praxi,

1. Výskyt závažných krvácivých příhod a množství podaného krevního produktu
2. Typ, spouštěč a úroveň přijaté antikoagulace

Design studie: mezinárodní multicentrická prospektivní observační kohortová studie. Pro primární výsledek bude PRBC vyhodnocena jako celkové množství během běhu ECMO a v prvních 28 dnech také jako denní množství. Celkové množství PRBC, upravené pro délku pobytu ECMO, bude hodnoceno ve světle parametrů před ECMO (věk, komorbidity, pooperační stav a skóre závažnosti) a denních údajů (epizody krvácení, průtok krve ECMO, dieréza, CRRT , Hb, hlavní události). Denní výskyt transfuze PRBC bude popsán podle charakteristik před ECMO a denních parametrů (Hb, krvácení, hemodynamika, funkce ledvin, změna okruhu).

Podání plazmy, krevních destiček, fibrinogenu, antitrombinu III bude hodnoceno podle údajů před ECMO a podle denní hladiny APTT (nebo jiného přijatého monitorování koagulace), epizody krvácení, došlo k sepsi. U sekundárních výsledků bude popsán typ antikoagulancia a také denní dávka a denní cíl pro cílový parametr (APTT, ACT, r-TEG, anti-Xa podle místního protokolu). Antikoagulace bude popsána ve vztahu k parametrům před ECMO a denním epizodám krvácení a výskytu sepse.

Epizody krvácení budou popsány podle místa (dýchací cesty – včetně tracheotomie – oro-nazální, žaludeční, intratorakální, abdominální, střevní, retroperitoneální, močové cesty, jiné) a klasifikovány podle závažnosti podle 5 upravených kategorií Bleeding Academic Research Consortium (BARC ) skóre: Typ 0, bez krvácení; Typ 1, Jakékoli zjevné krvácení, které vyžaduje snížení rychlosti infuze heparinu nebo transfuzi PRBC (za předpokladu, že pokles Hb souvisí s krvácením); Typ 2, jakékoli zjevné krvácení, které vyžaduje snížení rychlosti infuze heparinu a transfuzi červených krvinek nebo nechirurgický postup k zastavení krvácení (za předpokladu, že pokles Hb souvisí s krvácením); Typ 3, jakékoli život ohrožující krvácení, které vyžadovalo transfuzi PRBC a chirurgický zákrok pro kontrolu krvácení nebo přerušení ECMO; Typ 4: jakékoli smrtelné krvácení.

Každý zahrnutý pacient bude registrován pro základní hodnoty a poté bude sledován pro řízení ECMO a řízení transfuze denně po dobu prvních 28 dnů nebo až do odstavení ECMO, pokud bude běh ECMO kratší než doba pozorování. Zaznamenávají se denní parametry. Navíc budou zaznamenávány údaje pro každou transfuzi PRBC, plazmy a krevních destiček. U pacientů budou sledovány klinické výsledky až do jejich propuštění z JIP a bude zaznamenávána 6měsíční mortalita. Vzhledem k tomu, že podle shrnutí Extracorporeal Life Support Organization je průměrná délka respiračního ECMO běhu asi 12 dní, věříme, že většina ECMO běhů bude plně pokryta obdobím pozorování a bude to přinejmenším paradigmatické pro aktuální centrum praxi a zároveň zajistí značnou velikost vzorku transfuzních událostí.

Údaje budou hlášeny podle kontrolního seznamu prohlášení STROBE (posílení hlášení observačních studií v epidemiologii).

Provedení studie Vzhledem k explorativní povaze této studie nebyl vypočítán požadovaný počet pacientů, ale s ohledem na nejméně 10 pacientů/rok pro každé centrum (považováno za nejhorší předpověď) si představujeme, že zahrnutých pacientů bude nejméně 100 v Itálii a předpokládáme, že celosvětově zapíšeme minimálně dvojnásobný počet.

Délka studia

• Rozhodnutí o transfuzích pro každého pacienta budou zaznamenávána denně po dobu 28 dnů po kanylaci ECMO nebo do konce podpory ECMO, pokud je délka < 28 dnů.
• Pacienti budou sledováni až do propuštění z JIP s následným sledováním až do šestého měsíce na mortalitu
• Doba zařazení bude pro každé centrum 12 měsíců.

Metody sběru dat Data budou zaznamenávána pomocí předtištěného CRF hlavním řešitelem (PI) v každém centru nebo přímo online. Všechna data budou hlášena v centralizované online a webové plně šifrované databázi (REDCAP)

Data budou zahrnovat klinické charakteristiky: základní demografické údaje, základní biologické hodnoty (např. krevní plyn, hemoglobin), primární diagnózu, komorbidity, základní etiologii akutního respiračního selhání, závažnost onemocnění (např. SOFA, SAPS 2), typ ECMO a velikosti kanyl.

Údaje o řízení ECMO budou shromažďovány denně po dobu 28 dnů. Navíc bude každých 24 hodin shromažďována bilance tekutin, nežádoucí účinky, Hb a všechna hematologická data, antikoagulační řízení a monitorování.

Po dobu 28 dnů budou zaznamenávána transfuzní množství a hodnoty Hb, HTC, Krevních destiček.

Krvácení bude hodnoceno podle místa a závažnosti podle 5 upravených kategorií skóre Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Údaje budou také shromažďovány pro dobu trvání mechanické ventilace, dobu ECMO a dobu pobytu na JIP. Bude provedeno hodnocení klinického výsledku s datem úmrtí, propuštěním z JIP, propuštěním z nemocnice, úmrtností v šestém měsíci.

Statistická analýza Popisná statistika včetně frekvence (procenta), mediánu a mezikvartilového rozsahu (IQR) bude popisovat celkovou populaci a skupiny přeživších a nepřeživších.

Aby bylo možné popsat současnou transfuzní praxi, bude množství PRBC, plazmy a krevních destiček popsáno v jednotkách a ml a jako počet transfuzí upravených podle délky pobytu ECMO as ohledem na průvodní krvácivé epizody.

Fibrinogen a antitrombin III budou popsány jako mg nebo jednotky a jako počet podání.

Antikoagulace bude uvedena jako typ, střední dávka a interval spolehlivosti (CI 95 %).

Bude uvedena průměrná hladina Hb a interval spolehlivosti (CI 95 %). Základní kategorické a spojité proměnné budou porovnány pro skupiny s transfuzí a ECMO odstavu. Zejména kategoriální proměnné budou porovnány s chí-kvadrát testy a spojité proměnné budou porovnány se Studentovým T-testem, nebo Wilcoxonovým rank-sum testem, jinak.

Bude použita vícenásobná regresní analýza COX za účelem prozkoumání dopadu matoucích faktorů, jako je základní závažnost pacienta, délka pobytu ECMO, epizody krvácení a možné další kovariáty a faktory, které budou pozorovány a zvýší se jejich význam během první průzkumné nebo jednorozměrné analýzy. Dopad relevantních matoucích faktorů, jako je délka běhu ECMO, skóre závažnosti před ECMO, podávání transfuzí před ECMO, bude analyzován samostatně a společně v několika analýzách.

Zejména bude studována denní transfuze červených krvinek podle asociace s renální funkcí, rovnováhou tekutin, nejhorší hladinou Hb, epizodami krvácení, použitím vazopresorů, ECMO průtokem krve.

P-hodnota menší než 0,05 bude považována za významnou. Manipulace s daty a analýzy budou prováděny pomocí softwaru SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) a softwaru R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Etika: Informovaný souhlas a zacházení s osobními údaji Studie bude provedena v souladu s aktuální Helsinskou deklarací a standardy správné klinické praxe.

Studie zahrnuje zařazování pacientů podstupujících mimotělní membránovou oxygenační podporu, a proto nemohou vyjádřit souhlas.

Každé zúčastněné centrum bude muset požádat o povolení svou Etickou komisi nebo jiné relevantní a kompetentní orgány v souladu s místními pravidly.

V ISMETT podle italských pravidel (a důrazně doporučujeme, aby se totéž řídilo i v ostatních centrech), budou vyšetřovatelé uplatňovat následující praxi informovaného souhlasu, jak byla schválena Etickou komisí. Zúčastněná centra budou obsluhovat se souhlasem Etické komise ISMETT a poskytovat materiály a přeložený informovaný souhlas s účastí ve studii a se zásadami ochrany údajů.

Podle umění. 82 Kodexu soukromí vyšetřovatelé požádají o souhlas se zpracováním osobních údajů pacientů, kteří jsou pro konkrétní podporu ECMO téměř vždy pod sedativy alespoň na začátku běhu ECMO – takže musí být dočasně považováni za nemohou vyjádřit souhlas - těm, kteří nad nimi mají zákonnou pravomoc, nebo přímým příbuzným nebo osobě, která s nimi žije, nebo - pokud tomu tak není - osobě odpovědné za zařízení, kde je subjekt údajů umístěn. V případě, že je pacient schopen informovaného souhlasu, bude o něj požádán.

V případě následného zlepšení neurologického stavu pacienta požádáme o souhlas přímo pacienta, jakmile jej budeme považovat opět za schopného vyjádřit platný souhlas.

Výsledky výzkumu budou šířeny jako souhrnná data a způsobem, který v žádném případě neumožní identifikaci zapsaných pacientů.

Bezpečnost Tato studie, poskytující svůj observační design, má úplný bezpečnostní profil.

Nebudou prováděny žádné další intervence nebo měření kromě těch, které jsou standardní péčí v zapojeném centru. Veškerá klinická aktivita se bude řídit dobře zavedenými protokoly pro podporu ECMO v každém zúčastněném centru, a proto nejsou pacienti účastí ve studii vystaveni žádnému riziku.

Předdefinované analýzy podskupin Pokud bude velikost vzorku dostatečná, budou jako explorativní analýzy provedeny některé analýzy podskupin podle následujícího předem definovaného plánu.

Průzkumné analýzy budou stratifikovat data pro pracovní zátěž centra (<10, 10-20, >20 ECMO běhů za rok) podle geografických oblastí (představujeme si stratifikaci mezi kontinenty, ale ověříme, zda bude vzhledem k množství dat přiměřené stratifikace země) a pro skóre závažnosti před ECMO (skóre zachování a skóre Resps) rozdělené do kvartilů.

Navíc opakovaným měřením hemoglobinu a případnou transfuzní událostí pro každé centrum vyprofilujeme aktuální a efektivní hemoglobin akceptovaný jako spouštěč. Výsledek odvykání od ECMO a efektivní propuštění z JIP bude stratifikován také podle různých hodnot hemoglobinu (<7, 7-10, >10, >12).

Další analýza podskupin bude zahrnovat věk, který je považován za hlavní faktor ovlivňující přežití během ECMO. Pacienti budou rozděleni do kvartilů a dále budou hodnoceni pacienti nad 60 let.

Samostatně budou analyzováni svědkové Jehovovi a všichni pacienti odmítající transfuzi z osobních důvodů a také pacienti postižení hematologickými malignitami.

Očekávané výsledky, potenciální přínos studijního a publikačního programu Kolaborativní kombinace ECMO center vyhodnotí prospektivní data transfuzních praktik během ECMO. Výzkumníci by byli schopni popsat současnou strategii podávání krevních produktů, antikoagulace a efektivní výskyt krvácivých příhod po celém světě.