PROspektiv multicenter observationsundersøgelse om transfusionspraksis hos Vv-ECMO-patienter: PROTECMO-undersøgelsen (PROTECMO)

Baggrund I løbet af det seneste årti er brugen af ​​ekstrakorporal membraniltning (ECMO) til respiratorisk støtte hos voksne steget markant. Veno-venøs ECMO (VV-ECMO) kan påbegyndes i tilfælde af akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) som redningsterapi for patienter med dybe gasudvekslingsabnormiteter på trods af beskyttende lungeventilation og andre redningsterapier. Mange aspekter af ECMO-forvaltning er stadig under debat på trods af det stigende antal sager. Blandt disse omdiskuterede emner er der helt sikkert den optimale håndtering af transfusionspraksis.

Adskillige forsøg har erkendt, hvordan transfusion af røde blodlegemer kan forårsage flere negative virkninger, herunder transfusionsrelaterede immunreaktioner, den potentielle overførsel af sygdomme, udvikling af transfusionsrelaterede komplikationer (såsom transfusionsrelateret akut lungeskade - TRALI - eller transfusionsassocieret kredsløbsoverbelastning - TACO) og immunsuppression. På den anden side kan anæmi også forårsage en potentiel stigning i morbiditet og dødelighed hos kritisk syge patienter, og i ECMO er det et endnu større kritisk problem med hensyn til at reducere leveringen af ​​ilt (DO2).

På trods af forbedringer i teknologi og pleje er komplikationer relateret til ECMO desuden stadig høje og involverer ofte en ubalance i koagulationsstatus på grund af brug af antikoagulantia i nærvær af koagulopati. Risikoen for trombose (formodentlig mikrotrombose) og blødning er derfor fortsat høj. I tilfælde af vedvarende blødning er transfusion af Packed Red Blood Cell (PRBC) nødvendig for at understøtte de ønskede hæmoglobinniveauer.

Traditionelt er tærsklen for PRBC-transfusioner i ECMO rettet mod at opretholde hæmoglobinværdier (Hb) i det normale område (12-14 g/dL). På trods af dette er der betydelig usikkerhed med hensyn til den optimale hæmoglobin-tærskel for brug af PRBC-transfusioner hos anæmiske patienter under ECMO-støtte.

Som følge af den generelle revurdering af brug af PRBC-transfusion er nogle case-serier, der bruger lavere mål for Hb under vv-ECMO-støtte, blevet offentliggjort. Sådanne protokoller anvender/antyder imidlertid ikke en definitiv trigger/mål for Hb.

Der er også nogle beviser for, at et højere antal transfusioner hos ECMO-patienter er forbundet med dårligere resultater. Et sådant forhold er imidlertid vanskeligt at vurdere i betragtning af det store antal faktorer, der påvirker transfusionspraksis i denne indstilling: målet for antikoagulering, hyppige blødningsepisoder, de særlige karakteristika ved kredsløbene, der kan forårsage mekanisk skade, aktivering af inflammation og forbrug af blodplader og koagulationsfaktorer, for blot at nævne nogle få.

Desuden er de fleste af de tilgængelige data om transfusioner under ECMO heterogene, som regel inklusiv VV-ECMO og veno-arteriel-ECMO (VA-ECMO) konfiguration og blanding af voksne med neonatale og pædiatriske kohorter, som historisk set er mere repræsenteret.

I denne sammenhæng er beslutningen om at give en transfusion under ECMO-støtte stadig en reel udfordring, da flere parametre skal tages i betragtning på samme tid. En streng trigger er endnu ikke defineret i denne population, og litteraturen om kritisk syge patienter tyder på en relevant reduktion i mængden af ​​transfusion.

Begrundelse for undersøgelsen Tilvejebringelse af tilstrækkelig DO2 kan tilgås på flere måder under vv-ECMO-støtte, men hæmoglobinmålet er altid et kritisk punkt og en relevant brik i puslespillet for at sikre den bedste iltning hos patienter ramt med akut respirationssvigt (ARF) ). Der kan være store variationer mellem hospitaler og lande i brugen af ​​PRBC-transfusioner, hvilket kan påvirke patientforløbet. Der mangler i øjeblikket store, nationale og internationale undersøgelser.

Der er et betydeligt videnskløft i forståelsen af ​​fordele og risici ved transfusion under VV-ECMO.

Et internationalt multicenterstudie vil evaluere prospektive observationsdata af transfusionspraksis under VV-ECMO, analysere det i lyset af antikoagulering og blødningsepisoder.

Formålet med undersøgelsen PROTECMO-undersøgelsen har til formål at være en kollaborativ undersøgelse, der omfatter et stort antal ECMO-centre verden over, der i praksis beskriver,

1. Forekomst af større blødningshændelser og mængden af ​​transfunderet blodprodukt
2. Type, udløser og niveau af antikoagulering vedtaget

Studiedesign: internationalt multicenter prospektivt observationelt kohortestudie. For det primære resultat vil PRBC blive vurderet som samlet mængde under ECMO-kørslen og i de første 28 dage også som daglig mængde. Den samlede mængde PRBC, justeret for ECMO-opholdets længde, vil blive evalueret i lyset af præ-ECMO-parametre (alder, komorbiditeter, postoperativ tilstand og sværhedsgradsscore) og af daglige data (blødningsepisoder, ECMO-blodgennemstrømning, dieres, CRRT) , Hb, større begivenheder). Daglig forekomst af PRBC-transfusion vil blive beskrevet i henhold til præ-ECMO-karakteristika og daglige parametre (Hb, blødning, hæmodynamik, nyrefunktion, kredsløbsændring).

Plasma, blodplader, fibrinogen, antitrombin III administration vil blive evalueret i henhold til præ-ECMO data og i henhold til dagligt APTT niveau (eller anden anvendt koagulationsovervågning), blødningsepisoder, sepsis forekom. For de sekundære udfald vil typen af ​​antikoagulant blive beskrevet samt daglig dosis og dagligt mål for den målrettede parameter (APTT, ACT, r-TEG, anti-Xa i henhold til lokal protokol). Antikoagulation vil blive beskrevet i forhold til præ-ECMO-parametre og daglige episoder med blødning og forekomst af sepsis.

Blødningsepisoder vil blive beskrevet efter sted (luftveje - inklusive trakeotomi - oro-nasal, gastrisk, intrathorax, abdominal, intestinal, retroperitoneal, urinveje, andet) og klassificeret efter sværhedsgrad efter 5 justerede kategorier af Bleeding Academic Research Consortium (BARC) ) score: Type 0, ingen blødning; Type 1, enhver åbenlys blødning, der kræver reduktion af heparininfusionshastighed eller PRBC-transfusion (forudsat at Hb-faldet var relateret til blødning); Type 2, enhver åbenlys blødning, der kræver reduktion af heparininfusionshastigheden og transfusion af pakkede røde blodlegemer eller ikke-kirurgisk procedure for at stoppe blødning (forudsat at Hb-faldet var relateret til blødning); Type 3, Enhver livstruende blødning, der krævede PRBC-transfusion og kirurgisk indgreb til kontrol af blødning eller ECMO-seponering; Type 4: enhver dødelig blødning.

Hver patient inkluderet vil blive registreret for baseline-værdier og vil derefter blive fulgt til ECMO-styring og transfusionsstyring dagligt i de første 28 dage eller indtil ECMO-fravænning, hvis ECMO-kørslen vil være kortere end observationstiden. Daglige parametre vil blive registreret. Desuden vil data blive registreret for hver PRBC-, plasma-, blodpladetransfusionshændelse. Patienterne vil blive observeret for de kliniske resultater, indtil de udskrives fra intensivafdelingen, og 6-måneders dødelighed vil blive registreret. I betragtning af, at den gennemsnitlige længde af respiratorisk ECMO-kørsel ifølge resuméet af Extracorporeal Life Support Organisation er omkring 12 dage, mener vi, at størstedelen af ​​ECMO-kørslen vil være fuldt dækket af observationsperioden, og det vil i det mindste være paradigmatisk for et centers faktiske praksis og vil på samme tid sikre en betydelig stikprøvestørrelse af transfusionsbegivenheder.

Data vil blive rapporteret i henhold til STROBE (Styrkelse af rapporteringen af ​​observationsstudier i epidemiologi) erklæringstjeklisten.

Gennemførelse af undersøgelsen I betragtning af denne undersøgelses eksplorative karakter blev det nødvendige antal patienter ikke beregnet, men i betragtning af mindst 10 patienter/år for hvert center (betragtet som den værste forudsigelse) forestiller vi os, at de inkluderede patienter vil være mindst 100 i Italien og vi antager at tilmelde mindst et dobbelt nummer på verdensplan.

Studievarighed

• Transfusionsbeslutninger for hver patient vil blive registreret dagligt i 28 dage efter ECMO-kanylering eller indtil afslutningen af ​​ECMO-støtte, hvis længden er < 28 dage.
• Patienterne vil blive observeret indtil ICU udskrivning med en opfølgning op til sjette måned for dødelighed
• Inklusionsperioden vil være 12 måneder for hvert center.

Dataindsamlingsmetoder Data vil blive registreret ved hjælp af fortrykt CRF af den primære investigator (PI) i hvert center eller direkte vil de blive registreret online. Alle data vil blive rapporteret i en centraliseret online og webbaseret fuldt krypteret database (REDCAP)

Data vil omfatte kliniske karakteristika: baseline demografi, grundlæggende biologiske værdier (f.eks. blodgas, hæmoglobin), primær diagnose, komorbiditeter, underliggende ætiologi for akut respirationssvigt, sværhedsgrad af sygdom (f.eks. SOFA, SAPS 2), type ECMO og størrelsen af ​​kanylerne.

ECMO-ledelsesdata vil blive indsamlet dagligt i 28 dage. Derudover vil væskebalancen, uønskede hændelser, Hb og alle hæmatologiske data, antikoagulationshåndtering og overvågning blive indsamlet hver 24. time.

I 28 dage vil transfusionsmængder og værdier af Hb, HTC, blodplader blive registreret.

Blødning vil blive evalueret i henhold til sted og sværhedsgrad i henhold til 5 justerede kategorier af Bleeding Academic Research Consortium (BARC)-score.

Der vil også blive indsamlet data for varigheden af ​​mekanisk ventilation, varigheden af ​​ECMO og ICU-opholdets varighed. Klinisk udfaldsvurdering vil blive foretaget med dødsdato, ICU-udskrivning, hospitalsudskrivning, sjette måneds dødelighed.

Statistisk analyse Beskrivende statistik inklusive hyppighed (procent), median og interkvartilområde (IQR) vil beskrive den samlede befolkning og grupper af overlevende og ikke-overlevende.

For at beskrive den nuværende transfusionspraksis vil mængden af ​​PRBC, Plasma og Blodplader blive beskrevet som enheder og ml og som et antal transfusioner justeret for ECMO-opholdets længde og under hensyntagen til de samtidige blødningsepisoder.

Fibrinogen og Antithrombin III vil blive beskrevet som henholdsvis mg eller enheder og som et antal administrationer.

Antikoagulation vil blive rapporteret som type, gennemsnitlig dosis og konfidensintervallet (CI 95%).

Hb-gennemsnitsniveau og konfidensintervallet (CI 95%) vil blive rapporteret. Baseline kategoriske og kontinuerte variabler vil blive sammenlignet for transfusions- og ECMO-fravænningsgrupper. Især kategoriske variabler vil blive sammenlignet med chi-kvadrat-test, og kontinuerte variabler vil blive sammenlignet med Student's T-test, eller Wilcoxon rank-sum test, ellers.

Multiple COX-regressionsanalyse vil blive brugt til at udforske virkningen af ​​forstyrrende faktorer såsom baseline patientens sværhedsgrad, ECMO-opholdslængde, blødningsepisoder og mulige andre kovariater og faktorer, der vil blive observeret og øget relevans under den første eksplorative eller univariate analyse. Virkningen af ​​relevante forvirrende faktorer såsom længden af ​​ECMO-kørslen, præ-ECMO-sværhedsscore, præ-ECMO-administration af transfusioner vil blive analyseret separat og sammen i flere analyser.

Især vil daglig RBC-transfusion blive undersøgt i forhold til nyrefunktion, væskebalance, værste Hb-niveau, blødningsepisoder, brug af vasopressorer, ECMO-blodgennemstrømning.

En p-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Datahåndtering og analyser vil blive udført med SAS 9.4 software (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) og R 3.3 software (R Foundation for Statistical Computing).

Etik: Informeret samtykke og behandling af personoplysninger Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med den nuværende Helsinki-erklæring og standarderne for god klinisk praksis.

Undersøgelsen involverer indskrivning af patienter, der gennemgår ekstrakorporal membraniltningsstøtte og derfor ikke er i stand til at udtrykke et samtykke.

Hvert deltagende center skal anmode deres etiske udvalg eller andre relevante og kompetente myndigheder om tilladelse i henhold til de lokale regler.

Hos ISMETT vil efterforskerne ifølge de italienske regler (og vi anbefaler kraftigt at følge det samme på de andre centre) anvende følgende praksis om informeret samtykke, som det blev godkendt af den etiske komité. De deltagende centre vil blive støttet med godkendelse af ISMETT Etisk Komité og levere materialer og oversat informeret samtykke enten til deltagelse i undersøgelsen og for databeskyttelsespolitikken.

Ifølge art. 82 i Codice Privacy vil efterforskerne anmode om samtykke til behandling af personlige data om de patienter, som for den særlige støtte til ECMO næsten altid er bedøvet i det mindste i begyndelsen af ​​ECMO-kørslen - så de skal betragtes midlertidigt ude af stand til at udtrykke et samtykke - til dem, der har juridisk myndighed over dem eller til de nærmeste pårørende eller til en person, der bor sammen med dem, eller - hvis dette ikke er muligt - til den ansvarlige for den facilitet, hvor den registrerede er vært. Hvis patienten er i stand til at give et informeret samtykke, vil det blive spurgt til ham selv.

I tilfælde af efterfølgende forbedring af patientens neurologiske tilstand vil vi anmode om samtykke direkte til patienten, så snart vi vil anse ham for igen i stand til at udtrykke et gyldigt samtykke.

Resultaterne af forskningen vil blive spredt som aggregerede data og på måder, der under ingen omstændigheder vil tillade identifikation af de indskrevne patienter.

Sikkerhed Nærværende undersøgelse, der giver dets observationsdesign, har en komplet sikkerhedsprofil.

Der vil ikke være yderligere indgreb eller målinger udover dem, der er standardbehandling på det deltagende center. Al klinisk aktivitet vil følge de veletablerede protokoller for ECMO-støtte på hvert deltagende center, og patienterne er derfor ikke i fare ved at deltage i undersøgelsen.

Foruddefinerede undergruppeanalyser Hvis prøvestørrelsen vil være tilstrækkelig, vil nogle undergruppeanalyser blive udført som eksplorative analyser i henhold til følgende foruddefinerede plan.

Udforskende analyser vil stratificere data for centerets arbejdsbyrde (<10, 10-20, >20 ECMO-kørsler om året) i henhold til geografiske områder (vi forestiller os en stratificering mellem kontinenter, men vi vil verificere, om det vil være rimeligt ved at give mængden af ​​data en landestratifikation), og for præ-ECMO-scores sværhedsgrad (Bevar score og Respscore) opdelt i kvartiler.

Desuden vil vi ved de gentagne målinger af hæmoglobin og eventuel transfusionshændelse for hvert center profilere det faktiske og effektive hæmoglobin, der accepteres som en trigger. Resultatet fravænning fra ECMO og effektiv ICU-udskrivning vil også blive stratificeret i henhold til forskellige hæmoglobinværdier (<7, 7-10, >10, >12).

En anden undergruppeanalyse vil involvere alder, der betragtes som en væsentlig indflydelsesfaktor for overlevelse under ECMO. Patienterne vil blive inddelt i kvartiler, og patienter > 60 år vil desuden blive evalueret.

Jehovas vidner og alle patienter, der nægter transfusioner af personlige årsager, såvel som patienter, der er ramt af hæmatologiske maligniteter, vil blive analyseret separat.

Forventede resultater, potentielle fordele ved studiet og publikationsprogrammet En samarbejdskombination af ECMO-centre vil evaluere potentielle data om transfusionspraksis under ECMO. Efterforskerne ville være i stand til at beskrive den nuværende strategi for administration af blodprodukter, antikoagulering og den effektive forekomst af blødningsepisoder på verdensplan.