PRospectivo estudo observacional multicêntrico sobre a prática transfusional em pacientes Vv-ECMO: o estudo PROTECMO (PROTECMO)

Histórico Na última década, o uso de Oxignação por Membrana Extracorpórea (ECMO) para suporte respiratório em adultos aumentou consideravelmente. A ECMO venovenosa (VV-ECMO) pode ser iniciada em caso de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) como terapia de resgate para pacientes com anormalidades profundas nas trocas gasosas, apesar da ventilação pulmonar protetora e outras terapias de resgate. Muitos aspectos do manejo da ECMO ainda estão em debate, apesar do número crescente de casos. Entre esses tópicos debatidos, certamente está o manejo ideal da prática transfusional.

Vários estudos têm reconhecido como a transfusão de glóbulos vermelhos pode causar vários efeitos negativos, incluindo reações imunes relacionadas à transfusão, a transmissão potencial de doenças, o desenvolvimento de complicações relacionadas à transfusão (como lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão - TRALI - ou sobrecarga circulatória - TACO) e imunossupressão. Por outro lado, a anemia também pode causar um aumento potencial na morbidade e mortalidade em pacientes críticos, e na ECMO é um problema crítico ainda maior na redução da oferta de oxigênio (DO2).

Além disso, apesar da melhora na tecnologia e no cuidado, as complicações relacionadas à ECMO ainda são altas e frequentemente envolvem um desequilíbrio no estado da coagulação devido ao uso de anticoagulantes na presença de coagulopatia. Consequentemente, o risco de trombose (presumivelmente microtrombose) e hemorragia continua alto. No caso de sangramento contínuo, a transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (PRBC) é necessária para manter os níveis de hemoglobina desejados.

Tradicionalmente, o limite para transfusões de PRBC em ECMO visa manter os valores de hemoglobina (Hb) na faixa normal (12-14 g/dL). Apesar disso, há uma incerteza considerável em relação ao limiar ideal de hemoglobina para o uso de transfusões de hemácias em pacientes anêmicos durante o suporte de ECMO.

Incentivado pela reavaliação geral do uso de transfusão de PRBC, algumas séries de casos usando meta mais baixa para Hb durante o suporte vv-ECMO foram publicadas. No entanto, tais protocolos não utilizam/sugerem um gatilho/alvo definitivo da Hb.

Há também algumas evidências de que um maior número de transfusões em pacientes com ECMO está associado a piores resultados. No entanto, tal relação é difícil de avaliar devido ao grande número de fatores que influenciam a prática transfusional nesse cenário: alvo da anticoagulação, episódios hemorrágicos frequentes, características peculiares dos circuitos que podem causar danos mecânicos, ativação da inflamação e consumo de plaquetas e fatores de coagulação, para citar apenas alguns.

Além disso, a maioria dos dados disponíveis sobre transfusões durante a ECMO é heterogênea, geralmente incluindo configuração VV-ECMO e veno-arterial-ECMO (VA-ECMO), e mistura adultos com coortes neonatais e pediátricas, que são historicamente mais representadas.

Nesse contexto, a decisão de transfusão durante o suporte com ECMO ainda é um verdadeiro desafio, pois vários parâmetros devem ser levados em consideração ao mesmo tempo. Um gatilho estrito ainda não foi definido nessa população, e a literatura em pacientes críticos sugere uma redução relevante na quantidade de transfusão.

Justificativa do estudo Fornecer DO2 adequado pode ser abordado de várias maneiras durante o suporte vv-ECMO, mas a meta de hemoglobina é sempre um ponto crítico e uma peça relevante do quebra-cabeça para garantir a melhor oxigenação em pacientes afetados por insuficiência respiratória aguda (IRA ). Pode haver variações importantes entre hospitais e países no uso de transfusões de PRBC, o que pode afetar o resultado do paciente. Atualmente, faltam estudos em larga escala, nacionais e internacionais.

Há uma lacuna de conhecimento significativa na compreensão dos benefícios e riscos da transfusão durante VV-ECMO.

Um estudo multicêntrico internacional avaliará dados observacionais prospectivos das práticas de transfusão durante a VV-ECMO, analisando-os à luz da anticoagulação e dos episódios hemorrágicos.

Objetivo do estudo O estudo PROTECMO visa ser um estudo colaborativo, incluindo um grande número de centros de ECMO em todo o mundo, descrevendo, na prática real,

1. Incidência de grandes eventos hemorrágicos e quantidade de hemoderivados transfundidos
2. Tipo, gatilho e nível de anticoagulação adotado

Desenho do estudo: estudo de coorte observacional prospectivo multicêntrico internacional. Para o desfecho primário, o PRBC será avaliado como quantidade total durante a execução da ECMO e nos primeiros 28 dias também como quantidade diária. A quantidade total de PRBC, ajustada para o tempo de permanência na ECMO, será avaliada à luz dos parâmetros pré-ECMO (idade, comorbidades, estado pós-operatório e escores de gravidade) e dos dados diários (episódios hemorrágicos, fluxo sanguíneo da ECMO, diérese, CRRT , Hb, grandes eventos). A ocorrência diária de transfusão de PRBC será descrita de acordo com as características pré-ECMO e parâmetros diários (Hb, sangramento, hemodinâmica, função renal, alteração do circuito).

Plasma, plaquetas, fibrinogênio, administração de antitrombina III serão avaliados de acordo com os dados pré-ECMO e de acordo com o nível diário de APTT (ou outro monitoramento de coagulação adotado), episódios de sangramento, sepse ocorrida Para os resultados secundários, o tipo de anticoagulante será descrito, bem como dose diária e meta diária para o parâmetro alvo (APTT, ACT, r-TEG, anti-Xa de acordo com o protocolo local). A anticoagulação será descrita em relação aos parâmetros pré-ECMO e episódios diários de sangramento e ocorrência de sepse.

Os episódios de sangramento serão descritos de acordo com o local (vias aéreas - incluindo traqueotomia - oro-nasal, gástrico, intratorácico, abdominal, intestinal, retroperitoneal, trato urinário, outro) e classificados de acordo com a gravidade seguindo 5 categorias ajustadas do Bleeding Academic Research Consortium (BARC ) pontuação: Tipo 0, sem sangramento; Tipo 1, Qualquer sangramento evidente que requeira redução da taxa de infusão de heparina ou transfusão de PRBC (desde que a queda de Hb esteja relacionada ao sangramento); Tipo 2, qualquer sangramento evidente que requeira redução da taxa de infusão de heparina e transfusão de concentrado de hemácias ou procedimento não cirúrgico para estancar o sangramento (desde que a queda de Hb esteja relacionada ao sangramento); Tipo 3, qualquer sangramento com risco de vida que exija transfusão de PRBC e intervenção cirúrgica para controle do sangramento ou descontinuação da ECMO; Tipo 4: qualquer sangramento fatal.

Todos os pacientes incluídos serão registrados para valores de linha de base e, em seguida, serão acompanhados para gerenciamento de ECMO e gerenciamento de transfusão diariamente durante os primeiros 28 dias ou até o desmame da ECMO se a execução da ECMO for menor que o tempo de observação. Parâmetros diários serão registrados. Além disso, os dados serão registrados para cada evento de transfusão de PRBC, Plasma e Plaquetas. Os pacientes serão observados quanto aos resultados clínicos até receberem alta da UTI e a mortalidade em 6 meses será registrada. Considerando que, de acordo com o resumo da Extracorporeal Life Support Organization, a duração média da execução da ECMO respiratória é de cerca de 12 dias, acreditamos que a maioria das execuções da ECMO será totalmente coberta pelo período de observação e, pelo menos, será paradigmática da prática real de um centro prática e, ao mesmo tempo, garantirá uma amostra considerável de eventos transfusionais.

Os dados serão relatados de acordo com a lista de verificação STROBE (Fortalecendo o relato de estudos observacionais em epidemiologia).

Condução do estudo Dado o caráter exploratório deste estudo, o número necessário de pacientes não foi calculado, mas considerando pelo menos 10 pacientes/ano para cada centro (considerada a pior previsão), imaginamos que os pacientes incluídos serão pelo menos 100 na Itália e presumimos inscrever pelo menos um número duplo em todo o mundo.

Duração do estudo

• As decisões de transfusão para cada paciente serão registradas diariamente por 28 dias após a canulação da ECMO ou até o final do suporte da ECMO se a duração for < 28 dias.
• Os pacientes serão observados até a alta da UTI com acompanhamento até o sexto mês para mortalidade
• O período de inclusão será de 12 meses para cada centro.

Métodos de coleta de dados Os dados serão registrados usando CRF pré-impresso pelo investigador principal (PI) em cada centro ou diretamente serão registrados online. Todos os dados serão relatados em um banco de dados totalmente criptografado on-line e baseado na Web centralizado (REDCAP)

Os dados incluirão características clínicas: dados demográficos basais, valores biológicos básicos (por exemplo, gasometria, hemoglobina), diagnóstico primário, comorbidades, etiologia subjacente da insuficiência respiratória aguda, gravidade da doença (por exemplo, SOFA, SAPS 2), tipo de ECMO e o tamanho das cânulas.

Os dados de gerenciamento da ECMO serão coletados diariamente por 28 dias. Além disso, balanço hídrico, eventos adversos, Hb e todos os dados hematológicos, gerenciamento de anticoagulação e monitoramento serão coletados a cada 24 horas.

Durante 28 dias, serão registradas as quantidades de transfusão e os valores de Hb, HTC, Plaquetas.

O sangramento será avaliado de acordo com o local e a gravidade de acordo com 5 categorias ajustadas da pontuação do Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Os dados também serão coletados para a duração da ventilação mecânica, duração da ECMO e tempo de internação na UTI. Será feita avaliação do desfecho clínico, com data do óbito, alta da UTI, alta hospitalar, mortalidade no sexto mês.

Análise Estatística Estatísticas descritivas, incluindo frequência (porcentagem), mediana e intervalo interquartílico (IQR) descreverão a população geral e os grupos de sobreviventes e não sobreviventes.

A fim de descrever a prática atual de transfusão, a quantidade de PRBC, Plasma e Plaquetas será descrita em unidades e ml e como número de transfusões ajustadas para o tempo de permanência da ECMO e considerando os episódios de sangramento concomitantes.

O fibrinogênio e a antitrombina III serão descritos como mg ou unidades, respectivamente, e como número de administração.

A anticoagulação será relatada como tipo, dosagem média e intervalo de confiança (IC 95%).

O nível médio de Hb e o intervalo de confiança (IC 95%) serão relatados. Variáveis ​​categóricas e contínuas basais serão comparadas para grupos de transfusão e desmame de ECMO. Em particular, as variáveis ​​categóricas serão comparadas com testes qui-quadrado e as variáveis ​​contínuas serão comparadas com o teste T de Student, ou testes de Wilcoxon rank-sum, caso contrário.

A análise de regressão COX múltipla será usada para explorar o impacto de fatores de confusão, como gravidade do paciente basal, tempo de internação da ECMO, episódios hemorrágicos e possíveis outras covariáveis ​​e fatores que serão observados e ganharam relevância durante a primeira análise exploratória ou univariada. O impacto de fatores de confusão relevantes, como duração da execução da ECMO, escores de gravidade pré-ECMO, administração pré-ECMO de transfusões, será analisado separadamente e em conjunto em análises múltiplas.

Em particular, a transfusão diária de hemácias será estudada de acordo com a associação com função renal, balanço hídrico, pior nível de Hb, episódios de sangramento, uso de vasopressores, fluxo sanguíneo de ECMO.

Um valor de p inferior a 0,05 será considerado significativo. O tratamento e análise dos dados serão feitos com software SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, EUA) e software R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Ética: Consentimento Informado e Tratamento de dados pessoais O estudo será conduzido de acordo com a atual Declaração de Helsinque e os padrões de boa prática clínica.

O estudo envolve a inscrição de pacientes submetidos a suporte de oxigenação por membrana extracorpórea e, portanto, incapazes de expressar consentimento.

Cada centro participante terá que pedir permissão ao seu Comitê de Ética ou outras autoridades relevantes e competentes de acordo com as regras locais.

No ISMETT, de acordo com as regras italianas (e sugerimos fortemente que sigam as mesmas nos outros centros), os investigadores aplicarão a seguinte prática sobre consentimento informado conforme aprovado pelo Comitê de Ética. Os centros participantes serão aprovados pelo Comitê de Ética da ISMETT e fornecerão materiais e consentimento informado traduzido para a participação no estudo e para a política de proteção de dados.

De acordo com o art. 82 do Codice Privacy, os investigadores solicitarão consentimento para o tratamento de dados pessoais dos pacientes que, para o suporte particular da ECMO, quase sempre são sedados pelo menos no início da execução da ECMO - portanto, devem ser considerados temporariamente impossibilitados de manifestar o consentimento - a quem sobre eles tenha autoridade legal ou a familiares imediatos ou a quem com eles coabite ou - na sua falta - ao responsável pelo estabelecimento onde o titular dos dados se encontra alojado. Caso o paciente seja capaz de um consentimento informado, ele será solicitado a ele mesmo.

No caso de melhora posterior da condição neurológica do paciente, solicitaremos um consentimento diretamente ao paciente assim que o considerarmos novamente capaz de expressar um consentimento válido.

Os resultados da pesquisa serão divulgados como dados agregados e de forma que não permitam em nenhum caso a identificação dos pacientes inscritos.

Segurança O presente estudo, dado o seu desenho observacional, tem um perfil de segurança completo.

Não haverá intervenções ou medições adicionais além daquelas que são padrão de atendimento no centro participante. Toda a atividade clínica seguirá os protocolos bem estabelecidos para suporte de ECMO em cada centro participante e, conseqüentemente, os pacientes não correm riscos ao participar do estudo.

Análises de subgrupos predefinidos Se o tamanho da amostra for adequado, como análises exploratórias, algumas análises de subgrupos serão realizadas de acordo com o seguinte plano predefinido.

As análises exploratórias estratificarão os dados por carga de trabalho do centro (<10, 10-20, >20 ECMO executados por ano), de acordo com as áreas geográficas (imaginamos uma estratificação entre continentes, mas verificaremos se, dando a quantidade de dados, será razoável uma estratificação de país) e para escores de gravidade pré-ECMO (Preservar pontuação e Respscore) divididos em quartis.

Além disso, pelas medições repetidas de hemoglobina e eventual evento transfusional, para cada centro traçaremos o perfil da hemoglobina real e efetiva aceita como rastreador. O desfecho desmame da ECMO e alta efetiva da UTI será estratificado também de acordo com diferentes valores de hemoglobina (<7, 7-10, >10, >12).

Outra análise de subgrupos envolverá a idade, considerada um fator de grande impacto na sobrevida durante a ECMO. Os pacientes serão divididos em quartis e os pacientes com idade > 60 anos serão ainda avaliados.

Serão analisados ​​separadamente as testemunhas de Jeová e todos os pacientes que recusam transfusões por motivos pessoais, bem como os pacientes acometidos por neoplasias hematológicas.

Resultados esperados, benefício potencial do estudo e programa de publicação Uma combinação colaborativa de centros de ECMO avaliará dados prospectivos de práticas de transfusão durante ECMO. Os investigadores seriam capazes de descrever a estratégia atual para administração de hemoderivados, anticoagulação e a incidência efetiva de episódios hemorrágicos em todo o mundo.