Studio osservazionale multicentrico PRospective sulla pratica trasfusionale nei pazienti Vv-ECMO: lo studio PROTECMO (PROTECMO)

Contesto Negli ultimi dieci anni, l'uso dell'ossignazione extracorporea di membrana (ECMO) per il supporto respiratorio negli adulti è notevolmente aumentato. L'ECMO veno-venoso (VV-ECMO) può essere avviato in caso di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) come terapia di salvataggio per i pazienti con profonde anomalie degli scambi gassosi nonostante la ventilazione polmonare protettiva e altre terapie di salvataggio. Molti aspetti della gestione dell'ECMO sono ancora in discussione nonostante il crescente numero di casi. Tra questi temi dibattuti c'è sicuramente la gestione ottimale della pratica trasfusionale.

Numerosi studi hanno riconosciuto come la trasfusione di globuli rossi possa causare diversi effetti negativi, tra cui reazioni immunitarie correlate alla trasfusione, la potenziale trasmissione di malattie, lo sviluppo di complicanze correlate alla trasfusione (come il danno polmonare acuto correlato alla trasfusione - TRALI - o il danno polmonare associato alla trasfusione sovraccarico circolatorio - TACO) e immunosoppressione. D'altra parte, l'anemia può anche causare un potenziale aumento della morbilità e della mortalità nei pazienti critici, e nell'ECMO è un problema ancora più critico nella riduzione dell'erogazione di ossigeno (DO2).

Inoltre, nonostante il miglioramento della tecnologia e della cura, le complicanze legate all'ECMO sono ancora elevate e spesso comportano uno squilibrio dello stato della coagulazione dovuto all'uso di anticoagulanti in presenza di coagulopatia. Di conseguenza, il rischio di trombosi (presumibilmente microtrombosi) ed emorragia rimane elevato. In caso di sanguinamento in corso, è necessaria la trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) per supportare i livelli di emoglobina desiderati.

Tradizionalmente, la soglia per le trasfusioni di PRBC in ECMO mira a mantenere i valori di emoglobina (Hb) nel range normale (12-14 g/dL). Nonostante ciò, vi è una notevole incertezza riguardo alla soglia ottimale di emoglobina per l'uso delle trasfusioni di PRBC nei pazienti anemici durante il supporto ECMO.

Spinti dalla rivalutazione generale dell'uso delle trasfusioni di PRBC, sono state pubblicate alcune serie di casi che utilizzano un target inferiore per l'Hb durante il supporto vv-ECMO. Tuttavia, tali protocolli non utilizzano/suggeriscono un trigger/bersaglio definitivo di Hb.

Ci sono anche alcune prove che un numero maggiore di trasfusioni nei pazienti ECMO è associato a esiti peggiori. Tuttavia, tale relazione è difficile da valutare dato il gran numero di fattori che influenzano la pratica trasfusionale in questo contesto: target dell'anticoagulazione, frequenti episodi emorragici, caratteristiche peculiari dei circuiti che possono causare danni meccanici, attivazione dell'infiammazione e consumo di piastrine e fattori della coagulazione, solo per citarne alcuni.

Inoltre, la maggior parte dei dati disponibili sulle trasfusioni durante l'ECMO sono eterogenei, di solito includendo la configurazione VV-ECMO e veno-arteriosa-ECMO (VA-ECMO), e mescolando adulti con coorti neonatali e pediatriche, che sono storicamente più rappresentate.

In questo contesto, la decisione di somministrare una trasfusione durante il sostegno dell'ECMO è ancora una vera sfida poiché devono essere presi in considerazione diversi parametri contemporaneamente. In questa popolazione non è stato ancora definito un trigger rigoroso e la letteratura sui pazienti critici suggerisce una riduzione rilevante della quantità di trasfusioni.

Razionale dello studio La fornitura di un'adeguata DO2 può essere affrontata in diversi modi durante il supporto vv-ECMO, ma l'obiettivo dell'emoglobina è sempre un punto critico e un pezzo rilevante del puzzle per garantire la migliore ossigenazione nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria acuta (IRA ). Potrebbero esserci differenze importanti tra ospedali e paesi nell'uso delle trasfusioni di PRBC, che possono avere un impatto sull'esito del paziente. Attualmente mancano studi su larga scala, nazionali e internazionali.

C'è una significativa lacuna di conoscenza nella comprensione dei benefici e dei rischi della trasfusione durante VV-ECMO.

Uno studio multicentrico internazionale valuterà i dati osservazionali prospettici delle pratiche trasfusionali durante VV-ECMO, analizzandoli alla luce degli episodi di anticoagulazione e di sanguinamento.

Scopo dello studio Lo studio PROTECMO vuole essere uno studio collaborativo che includa un gran numero di centri ECMO in tutto il mondo, descrivendo, nella pratica reale,

1. Incidenza di eventi emorragici maggiori e quantità di emocomponenti trasfusi
2. Tipo, trigger e livello di anticoagulazione adottato

Disegno dello studio: studio di coorte osservazionale prospettico multicentrico internazionale. Per l'esito primario PRBC sarà valutato come quantità totale durante la corsa ECMO e nei primi 28 giorni anche come quantità giornaliera. La quantità totale di PRBC, aggiustata per la durata della degenza ECMO, sarà valutata alla luce dei parametri pre-ECMO (età, comorbidità, stato postoperatorio e punteggi di gravità) e dei dati giornalieri (episodi emorragici, flusso sanguigno ECMO, dieresi, CRRT , Hb, grandi eventi). L'occorrenza giornaliera della trasfusione di PRBC sarà descritta in base alle caratteristiche pre-ECMO e ai parametri giornalieri (Hb, sanguinamento, emodinamica, funzionalità renale, cambiamento del circuito).

La somministrazione di plasma, piastrine, fibrinogeno, antitrombina III sarà valutata in base ai dati pre-ECMO e in base al livello giornaliero di APTT (o altro monitoraggio della coagulazione adottato), episodi di sanguinamento, sepsi verificatasi Per gli esiti secondari verrà descritto il tipo di anticoagulante e dose giornaliera e target giornaliero per il parametro target (APTT, ACT, r-TEG, anti-Xa secondo protocollo locale). L'anticoagulazione sarà descritta in relazione ai parametri pre-ECMO e agli episodi giornalieri di sanguinamento e all'insorgenza di sepsi.

Gli episodi di sanguinamento saranno descritti in base alla sede (vie aeree - compresa la tracheotomia - oro-nasale, gastrica, intratoracica, addominale, intestinale, retroperitoneale, tratto urinario, altro) e classificati in base alla gravità seguendo 5 categorie aggiustate del Bleeding Academic Research Consortium (BARC ) punteggio: Tipo 0, nessun sanguinamento; Tipo 1, qualsiasi sanguinamento manifesto che richieda una riduzione della velocità di infusione di eparina o una trasfusione di PRBC (a condizione che il calo di Hb sia correlato al sanguinamento); Tipo 2, qualsiasi sanguinamento manifesto che richieda una riduzione della velocità di infusione di eparina e trasfusioni di globuli rossi concentrati o procedure non chirurgiche per arrestare il sanguinamento (a condizione che il calo di Hb fosse correlato al sanguinamento); Tipo 3, Qualsiasi emorragia pericolosa per la vita che ha richiesto la trasfusione di PRBC e l'intervento chirurgico per il controllo dell'emorragia o l'interruzione dell'ECMO; Tipo 4: qualsiasi sanguinamento fatale.

Ogni paziente incluso verrà registrato per i valori basali e sarà quindi seguito quotidianamente per la gestione dell'ECMO e la gestione delle trasfusioni per i primi 28 giorni o fino allo svezzamento dell'ECMO se la corsa dell'ECMO sarà più breve del tempo di osservazione. I parametri giornalieri saranno registrati. Inoltre, i dati verranno registrati per ogni evento trasfusionale di PRBC, Plasma, Piastrine. I pazienti saranno osservati per gli esiti clinici fino alla dimissione dall'ICU e verrà registrata la mortalità a 6 mesi. Considerando che secondo il sommario dell'Extracorporeal Life Support Organisation, la durata media della corsa ECMO respiratoria è di circa 12 giorni, riteniamo che la maggior parte della corsa ECMO sarà interamente coperta dal periodo di osservazione e, almeno, sarà paradigmatica dell'effettiva esistenza di un centro pratica e, allo stesso tempo, assicurerà una consistente campionatura di eventi trasfusionali.

I dati saranno riportati secondo la lista di controllo della dichiarazione STROBE (Rafforzare la segnalazione di studi osservazionali in epidemiologia).

Conduzione dello studio Data la natura esplorativa di questo studio, non è stato calcolato il numero di pazienti richiesto, ma considerando almeno 10 pazienti/anno per ogni centro (considerata la previsione peggiore) si ipotizza che i pazienti inclusi saranno almeno 100 in Italia e presumiamo di iscrivere almeno un numero doppio in tutto il mondo.

Durata dello studio

• Le decisioni sulle trasfusioni per ciascun paziente verranno registrate quotidianamente per 28 giorni dopo l'incannulamento ECMO o fino alla fine del supporto ECMO se la durata è <28 giorni.
• I pazienti saranno osservati fino alla dimissione dall'ICU con un follow-up fino al sesto mese per la mortalità
• Il periodo di inclusione sarà di 12 mesi per ogni centro.

Modalità di raccolta dei dati I dati saranno registrati utilizzando CRF prestampato dal ricercatore principale (PI) in ciascun centro o direttamente saranno registrati online. Tutti i dati saranno riportati in un database centralizzato online e basato sul Web completamente crittografato (REDCAP)

I dati includeranno le caratteristiche cliniche: dati demografici di base, valori biologici di base (ad esempio, emogasanalisi, emoglobina), diagnosi primaria, comorbidità, eziologia sottostante dell'insufficienza respiratoria acuta, gravità della malattia (ad esempio, SOFA, SAPS 2), tipo di ECMO e la dimensione delle cannule.

I dati sulla gestione dell'ECMO saranno raccolti giornalmente per 28 giorni. Inoltre, ogni 24 ore verranno raccolti il ​​bilancio idrico, gli eventi avversi, l'Hb e tutti i dati ematologici, la gestione e il monitoraggio della terapia anticoagulante.

Per 28 giorni verranno registrati importi e valori trasfusi di Hb, HTC, Piastrine.

Il sanguinamento sarà valutato in base al sito e alla gravità in base a 5 categorie aggiustate del punteggio del Bleeding Academic Research Consortium (BARC).

Verranno inoltre raccolti dati per la durata della ventilazione meccanica, la durata dell'ECMO e la durata della degenza in terapia intensiva. Verrà effettuata la valutazione dell'esito clinico, con data di morte, dimissione in terapia intensiva, dimissione dall'ospedale, mortalità al sesto mese.

Analisi statistica Le statistiche descrittive che includono la frequenza (percentuale), la mediana e l'intervallo interquartile (IQR) descriveranno la popolazione complessiva ei gruppi di sopravvissuti e non sopravvissuti.

Per descrivere l'attuale pratica trasfusionale, la quantità di PRBC, plasma e piastrine sarà descritta come unità e ml e come numero di trasfusioni aggiustate per la durata della degenza ECMO e considerando gli episodi di sanguinamento concomitanti.

Il fibrinogeno e l'antitrombina III saranno descritti rispettivamente come mg o unità e come numero di somministrazioni.

L'anticoagulazione sarà riportata come tipo, dosaggio medio e intervallo di confidenza (CI 95%).

Verranno riportati il ​​livello medio di Hb e l'intervallo di confidenza (CI 95%). Le variabili categoriali e continue al basale saranno confrontate per i gruppi di trasfusione e svezzamento ECMO. In particolare le variabili categoriali saranno confrontate con i test del chi-quadrato e le variabili continue saranno confrontate con il test T di Student, o con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon, altrimenti.

Verrà utilizzata l'analisi di regressione multipla della COX per esplorare l'impatto di fattori confondenti come la gravità del paziente al basale, la durata della degenza ECMO, gli episodi di sanguinamento e possibili altre covariate e fattori che saranno osservati e aumentati di rilevanza durante la prima analisi esplorativa o univariata. L'impatto di fattori di confusione rilevanti come la durata della corsa ECMO, i punteggi di gravità pre-ECMO, la somministrazione di trasfusioni pre-ECMO sarà analizzato separatamente e insieme in analisi multiple.

In particolare la trasfusione giornaliera di RBC sarà studiata in base all'associazione con funzione renale, bilancio idrico, livello di Hb peggiore, episodi di sanguinamento, uso di vasopressori, flusso sanguigno ECMO.

Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato significativo. La gestione e l'analisi dei dati saranno effettuate con il software SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) e il software R 3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Etica: consenso informato e trattamento dei dati personali Lo studio sarà condotto in conformità con l'attuale Dichiarazione di Helsinki e gli standard di buona pratica clinica.

Lo studio prevede l'arruolamento di pazienti sottoposti a supporto di ossigenazione extracorporea a membrana e quindi impossibilitati ad esprimere un consenso.

Ogni centro partecipante dovrà chiedere l'autorizzazione al proprio Comitato Etico o ad altre autorità pertinenti e competenti secondo le norme locali.

All'ISMETT, secondo le regole italiane (e suggeriamo vivamente di seguire lo stesso negli altri centri), i ricercatori applicheranno la seguente pratica sul consenso informato così come è stata approvata dal Comitato Etico. I centri partecipanti saranno sovvenzionati con l'approvazione del Comitato Etico ISMETT e fornendo materiali e consenso informato tradotto sia per la partecipazione allo studio che per la politica di protezione dei dati.

Secondo l'art. 82 del Codice Privacy gli investigatori chiederanno il consenso al trattamento dei dati personali dei pazienti che per il particolare supporto dell'ECMO sono quasi sempre sedati almeno all'inizio della corsa ECMO - quindi devono essere considerati temporaneamente impossibilitati a esprimere il consenso - a coloro che ne hanno autorità legale o agli stretti familiari oa persona con essi convivente ovvero - in mancanza di questi - al responsabile della struttura presso la quale l'interessato è ospitato. Nel caso in cui il paziente sia in grado di fornire un consenso informato, questo verrà chiesto a se stesso.

In caso di successivo miglioramento delle condizioni neurologiche del paziente chiederemo il consenso direttamente al paziente non appena lo riterremo nuovamente in grado di esprimere un valido consenso.

I risultati della ricerca saranno diffusi come dati aggregati e con modalità che non consentiranno in ogni caso l'identificazione dei pazienti arruolati.

Sicurezza Il presente studio, dato il suo disegno osservazionale, ha un profilo di sicurezza completo.

Non ci saranno ulteriori interventi o misurazioni oltre a quelli che sono standard di cura presso il centro partecipante. Tutta l'attività clinica seguirà i protocolli ben stabiliti per il supporto ECMO in ciascun centro partecipante e di conseguenza i pazienti non corrono alcun rischio partecipando allo studio.

Analisi di sottogruppi predefiniti Se la dimensione del campione sarà adeguata, come analisi esplorative, alcune analisi di sottogruppo saranno eseguite secondo il seguente piano predefinito.

Le analisi esplorative stratificheranno i dati per carico di lavoro del centro (<10, 10-20, >20 ECMO eseguiti all'anno), in base alle aree geografiche (immaginiamo una stratificazione tra continenti ma verificheremo se, data la mole di dati, sarà ragionevole una stratificazione per paese) e per i punteggi di gravità pre-ECMO (Preserve score e Respscore) divisi in quartili.

Inoltre, attraverso le ripetute misurazioni dell'emoglobina e dell'eventuale evento trasfusionale, per ogni centro si profila l'effettiva ed effettiva emoglobina accettata come trigger. L'esito dello svezzamento dall'ECMO e l'effettiva dimissione dalla terapia intensiva saranno stratificati anche in base ai diversi valori di emoglobina (<7, 7-10, >10, >12).

Un'altra analisi dei sottogruppi riguarderà l'età, considerata un importante fattore di impatto sulla sopravvivenza durante l'ECMO. I pazienti saranno divisi in quartili e verranno inoltre valutati i pazienti > 60 anni.

Saranno analizzati separatamente i testimoni di Geova e tutti i pazienti che rifiutano le trasfusioni per motivi personali, nonché i pazienti affetti da neoplasie ematologiche.

Risultati attesi, potenziale beneficio dello studio e programma di pubblicazione Una combinazione collaborativa di centri ECMO valuterà i dati prospettici delle pratiche trasfusionali durante l'ECMO. I ricercatori sarebbero in grado di descrivere l'attuale strategia per la somministrazione di emoderivati, l'anticoagulazione e l'effettiva incidenza di episodi di sanguinamento in tutto il mondo.