GLP-1 アゴニスト、SGLT2 阻害剤およびそれらの組み合わせの心血管への影響

2 型糖尿病患者における耐糖能障害は多因性であり、膵臓、肝臓、筋肉の β 細胞だけでなく、脂肪組織、消化管、腎臓、膵臓の α 細胞、脳の機能不全も含まれます。 。 したがって、糖尿病の病態生理の複数の側面に作用する薬剤の使用は、患者の血糖コントロールと転帰に有益な効果をもたらす可能性があります。グルコース調節不全の考えられる多くの原因に加えて、2 型糖尿病患者には併存疾患があります。高血圧、高脂血症、肥満などは心血管リスクの増加につながります。 有害事象を軽減するには、高血糖および心血管危険因子の最適な治療が必要です。 最初のアプローチは食事要因（身体活動、食事、禁煙）の修正ですが、2 型糖尿病の進行性の性質により、最終的には複数の治療法の使用につながります。 HbA1c が高い 2 型糖尿病患者の治療ガイドラインは、初回は 2 剤併用療法、または 3 か月後に血糖コントロールが達成できない場合は 3 剤併用療法です。 通常、このような組み合わせにはインスリンが含まれますが、体重を減らして低血糖を避ける必要がある高HbA1c患者には、追加の治療オプションが必要です。 病気のさまざまな側面（血糖、体重、血圧、脂質）を標的とした薬剤を使用することで、患者の転帰を改善できる可能性があります。

過去 10 年間にわたり、体重減少、心血管危険因子の改善、低血糖リスクの軽減を目的として、グルカゴン様ペプチド 1 アゴニスト (GLP-1、グルカゴン様ペプチド 1) とグルカゴン様ペプチド 1 阻害剤の 2 種類の抗糖尿病薬が追加されました。ナトリウムグルコースサブタイプ2（SGLT2、ナトリウムグルコース共輸送体）。 最近の研究では、これら 2 つの薬剤はおそらく異なる作用機序を通じて心臓保護効果を有しており、その一方で、それらの相補的な機械的効果、薬理学的効果、および臨床効果により、(メトホルミンに加えて) それらの組み合わせが 2 型糖尿病患者にとって有益となる可能性があることが示されています。 具体的には、SGLT2阻害剤は血行力学的パラメーターを改善することによって心臓保護活性を示し、一方、GLP-1アゴニストは抗アテローム生成/抗炎症メカニズムを通じて作用します。

動脈硬化の増加とそれに伴う反射圧力波の範囲の増加は、収縮期血圧の増加だけでなく、年齢に依存する増加率も決定します。 脈圧（間接的なアテローム性動脈硬化指数）と動脈硬化の信頼できる尺度である脈波伝播速度（PWV）のレベルの上昇により、将来の心血管イベントが予測されます。 内皮機能不全はアテローム性動脈硬化の存在と関連しており、それに先行する初期の変化の指標としても考えられています。 大動脈の内皮機能障害の役割は、心血管疾患の発症において重要であると考えられます。 内皮糖衣は、内皮細胞の表面を覆い、動脈壁の透過性および内皮細胞と循環血液細胞との相互作用を調節する糖タンパク質層です。 高血糖などの炎症性またはアテローム生成刺激は、糖衣障害を引き起こし、さらなるアテローム生成刺激に対する血管の感受性を高めます。 2 次元スペックル追跡超音波により、健常者に比べて糖尿病患者では障害のある左心室の歪みを正確に推定できます。

提案された研究の仮説:

心血管リスクの高い2型糖尿病患者において、GLP-1アゴニストとSGLT2阻害剤で治療した場合、インスリンと他の抗糖尿病錠剤のいずれか一方または両方を組み合わせた場合と比較して、内皮機能、動脈硬化、左心室の歪みが改善します。

研究の目的:

この研究の目的は、心血管リスクの高い 2 型糖尿病患者の内皮機能、動脈硬化、中枢血行動態特性および左心室の歪みに対する GLP-1 アゴニスト、SGLT2 阻害剤およびそれらの組み合わせの効果を調査し、これらの組み合わせと比較することです。インスリンや他の抗糖尿病薬の錠剤の使用。

材料および方法 ：

A. 心血管リスクの高い 2 型糖尿病患者の 4 つのグループを 3 か月の治療前後で研究します。

• GLP1アナログとSGLT2阻害剤±メトホルミンの併用で治療を受けた40人の患者
• 40人の患者がメトホルミン後の第2段階としてGLP-1アゴニストで治療
• 40人の患者がメトホルミン後の第2段階としてSGLT2阻害剤で治療された
• 40人の患者がインスリンと他の抗糖尿病薬（メトホルミン - DPP4阻害剤）の併用で治療を受ける。患者は、年齢、性別、BMIに関する限り均等に配分される。 また、腎臓病や網膜症を患っている患者さんは対象外となります。

B. すべての患者は、スペックル追跡イメージングを使用して、左心室および心房心筋の全体的な縦方向ひずみ (GLS) と左心室のねじれとねじれの戻りを推定するために、心エコー検査を受けます。 さらに、脈波伝播速度 (PWV、m/s 単位で測定)、脈波増大指数 [AIx %、式 (P2-P1)/PP x 100 で計算されます。ここで、P1 は最高収縮期血圧を表し、P2 は最高収縮期血圧を表します。波の反射による 2 番目のピーク収縮期血圧、PP は脈圧の略です]、中心収縮期血圧 (SBPao、mmHg で測定)、動脈グラフ、モビログラフ、コンプライアによる中心脈圧 (PPao、測定)、および灌流境界領域 (サイドビュー暗視野イメージング技術（Microscan、Glucockeck）を備えた高解像度特殊レンズを使用した舌下血管（サイズ 5 ～ 25 μm）の PBR）。 PBR は、内皮糖衣の表面で血漿から赤血球が分離されて形成される無細胞空間から構成されます。 PBR の増加は、糖衣への血漿浸透による内皮糖衣厚さの減少の正確な指標であると考えられます。

Μアロンジアルデヒド（MDA）、酸化負荷マーカーとしてのタンパク質カルボレート（PC）、血糖、グリコシル化ヘモグロビンHbA1c、および完全な脂質血症プロファイルが、3か月の治療の前後に測定されます。

検査は、アテネ大学「アティコン」病院の第2心臓内科の血管学研究室で行われます。

C. 結果の統計分析では、各介入の有意性が t 検定によって測定され、4 つのグループが ANOVA (ボンフェローニ補正による事後比較) によって比較されます。 ノンパラメトリック テストは、非ガウス分布に使用されます。 統計的に有意な結果を得るには、各グループに 40 人の個人が含まれる必要があります。 以前の研究では、左心室の心筋全体の縦方向の歪みは、標準偏差 10 の正規分布を示しました。 介入群（GLP-1 アゴニストと SGLT2 阻害剤の併用）と対照群（インスリンと他の抗糖尿病薬の併用）間の平均左室心筋歪みの真の差は、-6.344% または 6.344% と計算されます。確率0.8。 帰無仮説が 2 つのグループ間の平均差が等しい場合のタイプ I 過誤の確率は、0.05 に相当します。

意義・今後の展望：

この研究は、2型糖尿病患者におけるGLP-1アゴニスト、SGLT2阻害剤、およびそれらの組み合わせの心血管への利点をより深く理解するための地平を開くことが期待されている。 さらに、臨床レベルでの研究者の結果の貢献は、血糖と大血管合併症（心筋梗塞、脳卒中、心血管死亡率）を減少させることによって微小血管合併症の両方を減少させる新しい薬物療法を、以下の疾患を有する患者の最初の治療法として使用できることである可能性がある。心血管リスクの高い2型糖尿病。