Wpływ na układ sercowo-naczyniowy agonisty GLP-1, inhibitora SGLT2 i ich kombinacji

Zaburzenia tolerancji glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 są wieloczynnikowe i obejmują dysfunkcje nie tylko komórek β trzustki, wątroby i mięśni, ale także tkanki tłuszczowej, przewodu pokarmowego, nerek, komórek α trzustki i mózgu . Dlatego jest prawdopodobne, że stosowanie leków, które wpływają na wiele aspektów patofizjologii cukrzycy, będzie miało korzystny wpływ na kontrolę glikemii i wyniki leczenia pacjentów. Oprócz wielu możliwych przyczyn deregulacji glukozy, osoby z cukrzycą typu 2 mają choroby współistniejące takie jak nadciśnienie, hiperlipidemia i otyłość skutkujące zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Optymalne leczenie hiperglikemii i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego jest niezbędne do ograniczenia działań niepożądanych. Chociaż początkowe podejście polega na modyfikacji czynników dietetycznych (aktywność fizyczna, dieta, zaprzestanie palenia tytoniu), postępujący charakter cukrzycy typu 2 ostatecznie prowadzi do zastosowania wielu terapii. Wytyczne dotyczące leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim HbA1c to początkowa terapia dwulekowa lub potrójna, jeśli kontrola glikemii nie zostanie osiągnięta po 3 miesiącach. Chociaż insulina jest zwykle zawarta w takich kombinacjach, konieczne są dodatkowe opcje leczenia dla pacjentów z wysokim HbA1c, którzy również muszą schudnąć i uniknąć hipoglikemii. Jest prawdopodobne, że wyniki pacjentów można poprawić, stosując leki ukierunkowane na różne aspekty choroby (glikemię, masę ciała, ciśnienie krwi, lipidy).

W ciągu ostatniej dekady dodano dwie klasy leków przeciwcukrzycowych do utraty wagi, poprawy czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i niskiego ryzyka hipoglikemii: agoniści glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1, glukagonopodobny peptyd-1) i inhibitory glukoza sodowa podtypu 2 (SGLT2, kotransportery sodowo-glukozowe). Ostatnie badania wykazały, że te dwa leki mają działanie kardioprotekcyjne prawdopodobnie poprzez różne mechanizmy działania, a ich komplementarne działanie mechaniczne, farmakologiczne i kliniczne sprawia, że ​​ich połączenie (oprócz metforminy) jest potencjalnie korzystne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Konkretnie, inhibitory SGLT2 manifestują swoje kardioprotekcyjne działanie poprawiając parametry hemodynamiczne, natomiast agoniści GLP-1 poprzez mechanizmy przeciwmiażdżycowe/ przeciwzapalne.

Zwiększona sztywność tętnic i związany z tym wzrost zasięgu odbitych fal ciśnienia determinuje nie tylko wzrost ciśnienia skurczowego, ale także tempo wzrostu zależne od wieku. Podwyższony poziom ciśnienia tętna (pośredni wskaźnik miażdżycowy) i prędkości fali tętna (PWV), wiarygodna miara sztywności tętnic, pozwala przewidzieć przyszłe zdarzenia sercowo-naczyniowe. Dysfunkcja śródbłonka jest związana z obecnością miażdżycy i jest również uważana za wskaźnik poprzedzających ją wczesnych zmian. Rola upośledzonej funkcji śródbłonka dużych tętnic wydaje się być istotna w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych. Glikokaliks śródbłonka to warstwa glikoproteiny, która pokrywa powierzchnię komórek śródbłonka i reguluje przepuszczalność ścian tętnic oraz interakcję komórek śródbłonka z krążącymi komórkami krwi. Bodźce zapalne lub aterogenne, takie jak hiperglikemia, prowadzą do zaburzenia glukozy i zwiększonej wrażliwości naczyń na dalsze bodźce aterogenne. Dwuwymiarowe badanie ultrasonograficzne ze śledzeniem plamek pozwala na dokładną ocenę dystorsji lewej komory, która jest zaburzona u diabetyków w stosunku do osób zdrowych.

Hipoteza proponowanego badania:

Czynność śródbłonka, sztywność tętnic i zniekształcenie lewej komory ulegają poprawie u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym leczonych agonistą GLP-1 i inhibitorem SGLT2 w porównaniu z jedną lub obiema kombinacjami insuliny i innych tabletek przeciwcukrzycowych.

Cel badania:

Celem tego badania jest zbadanie wpływu agonisty GLP-1, inhibitora SGLT2 i ich kombinacji na czynność śródbłonka, sztywność tętnic, centralną charakterystykę hemodynamiczną i dystorsję lewej komory u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz porównanie z połączeniem insuliny i innych tabletek przeciwcukrzycowych.

Materiały i metody :

A. Cztery grupy pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym będą badane przed i po 3 miesiącach leczenia:

• 40 pacjentów leczonych kombinacją analogu GLP1 i inhibitora SGLT2 ± metformina
• 40 pacjentów leczonych agonistą GLP-1 w drugim etapie po metforminie
• 40 pacjentów leczonych inhibitorem SGLT2 jako drugim krokiem po metforminie
• 40 pacjentów leczonych skojarzeniem insuliny i innych leków przeciwcukrzycowych (metformina - inhibitory DPP4). Osoby będą równo rozłożone pod względem wieku, płci i wskaźnika masy ciała. Ponadto wykluczeni są pacjenci cierpiący na choroby nerek i retinopatię.

B. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu echokardiograficznemu w celu oszacowania całkowitego podłużnego odkształcenia lewej komory i przedsionka mięśnia sercowego (GLS), jak również skręcania i rozkręcania lewej komory za pomocą obrazowania ze śledzeniem plamek. Dodatkowo prędkość fali tętna (PWV mierzona w m/s), wskaźnik augmentacji fali tętna [AIx %, który oblicza się ze wzoru (P2-P1)/PP x 100, gdzie P1 oznacza szczytowe ciśnienie skurczowe, P2 oznacza dla drugiego szczytowego ciśnienia skurczowego spowodowanego odbiciem fali, a PP oznacza ciśnienie tętna ], centralne skurczowe ciśnienie krwi (SBPao, mierzone w mm Hg) i centralne ciśnienie tętna (PPao, mierzone ) za pomocą Arteriograph, Mobilograph i Complior oraz perfundowany obszar graniczny ( PBR) naczyń podjęzykowych (o wielkości 5-25 μm) przy użyciu specjalnej soczewki o wysokiej rozdzielczości z techniką Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucockeck). PBR to wolna od komórek przestrzeń, która powstaje w wyniku oddzielenia krwinek czerwonych od osocza na powierzchni glikokaliksu śródbłonka. Podwyższony PBR jest uważany za dokładny wskaźnik zmniejszenia grubości glikokaliksu śródbłonka w wyniku penetracji osocza do glikokaliksu.

Dialdehyd Μalonowy (MDA), karbolany białkowe (PC) jako markery obciążenia oksydacyjnego, poziom glukozy we krwi, glikozylowana hemoglobina HbA1c oraz pełny profil lipidemiczny zostaną zmierzone przed i po 3 miesiącach leczenia.

Badanie zostanie przeprowadzone w Laboratorium Angiologii II Oddziału Kardiologii Uniwersytetu Ateńskiego w szpitalu „Attikon”.

C. W celu analizy statystycznej wyników znaczenie każdej interwencji zostanie zmierzone za pomocą testu t, a 4 grupy zostaną porównane za pomocą analizy ANOVA (porównania post-hoc z poprawką Bonferroniego). Dla rozkładów niegaussowskich zostaną użyte testy nieparametryczne. W każdej grupie należy uwzględnić czterdzieści osób, aby wyniki były statystycznie istotne. W poprzednim badaniu globalne podłużne odkształcenie mięśnia sercowego lewej komory wykazywało rozkład normalny z odchyleniem standardowym 10. Prawdziwa różnica w średnim zniekształceniu mięśnia sercowego lewej komory między grupą interwencyjną (agonista GLP-1 w połączeniu z inhibitorem SGLT2) a grupą kontrolną (kombinacja insuliny i innych tabletek przeciwcukrzycowych), obliczona na -6,344% lub 6,344%, zostanie obliczona z prawdopodobieństwo 0,8. Prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju, jeśli hipoteza zerowa głosi, że średnia różnica między dwiema grupami jest równa, wynosi 0,05.

Znaczenie/perspektywy na przyszłość:

Oczekuje się, że badanie to otworzy horyzonty lepszego zrozumienia korzyści sercowo-naczyniowych agonisty GLP-1, inhibitora SGLT2 i ich połączenia u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto wkładem wyników badacza na poziomie klinicznym może być zastosowanie nowych terapii lekowych, które zmniejszają zarówno powikłania mikronaczyniowe poprzez zmniejszenie glikemii, jak i powikłania makronaczyniowe (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych) jako pierwszej linii leczenia u pacjentów z cukrzycą. cukrzyca typu 2 z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.