L'effetto cardiovascolare dell'agonista del GLP-1, dell'inibitore del SGLT2 e della loro combinazione

La tolleranza al glucosio disordinata nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è multifattoriale e comprende la disfunzione non solo delle cellule beta del pancreas, del fegato e dei muscoli, ma anche del tessuto adiposo, del tratto gastrointestinale, del rene, delle cellule alfa del pancreas e del cervello . Pertanto, è probabile che l'uso di farmaci che agiscono su molteplici aspetti della fisiopatologia del diabete abbia effetti benefici sul controllo glicemico e sull'esito dei pazienti. come ipertensione, iperlipidemia e obesità con conseguente aumento del rischio cardiovascolare. Il trattamento ottimale dell'iperglicemia e dei fattori di rischio cardiovascolare è necessario per ridurre gli eventi avversi. Sebbene l'approccio iniziale sia la modifica dei fattori dietetici (attività fisica, dieta, cessazione del fumo), la natura progressiva del diabete di tipo 2 alla fine porta all'uso di terapie multiple. Le linee guida per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 con valori elevati di HbA1c sono la terapia iniziale con doppia combinazione o tripla combinazione se il controllo glicemico non viene raggiunto dopo 3 mesi. Sebbene l'insulina sia solitamente inclusa in tali combinazioni, sono necessarie ulteriori opzioni terapeutiche per i pazienti con livelli elevati di HbA1c che necessitano anche di perdere peso ed evitare l'ipoglicemia. È probabile che l'esito dei pazienti possa essere migliorato utilizzando farmaci mirati a diversi aspetti della malattia (glicemia, peso corporeo, pressione sanguigna, lipidi).

Nell'ultimo decennio, due classi di farmaci antidiabetici sono state aggiunte alla perdita di peso, al miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare e al basso rischio di ipoglicemia: gli agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1, peptide-1 simile al glucagone) e gli inibitori del sottotipo 2 di sodio glucosio (SGLT2, co-trasportatori sodio-glucosio). Studi recenti hanno dimostrato che questi due farmaci hanno effetti cardioprotettivi possibilmente attraverso diversi meccanismi d'azione, mentre i loro effetti meccanici, farmacologici e clinici complementari rendono la loro combinazione (in aggiunta alla metformina) potenzialmente benefica nei pazienti con diabete di tipo 2. Nello specifico, gli inibitori del SGLT2 manifestano la loro attività cardioprotettiva migliorando i parametri emodinamici, mentre gli agonisti del GLP-1 attraverso meccanismi antiaterogeni/antinfiammatori.

L'aumentata rigidità arteriosa con l'associato aumento dell'intervallo delle onde di pressione riflesse, determina non solo l'aumento della pressione sistolica ma anche la velocità di aumento che dipende dall'età. Livelli aumentati di pressione del polso (indice aterosclerotico indiretto) e velocità dell'onda del polso (PWV), una misura affidabile della rigidità arteriosa, predicono futuri eventi cardiovascolari. La disfunzione endoteliale è associata alla presenza di aterosclerosi ed è anche considerata un indicatore dei primi cambiamenti che la precedono. Il ruolo della compromissione della funzione endoteliale delle grandi arterie sembra essere significativo nella patogenesi delle malattie cardiovascolari. Il glicocalice endoteliale è uno strato di glicoproteina che ricopre la superficie delle cellule endoteliali e regola la permeabilità della parete arteriosa e l'interazione delle cellule endoteliali con le cellule del sangue circolante. Stimoli infiammatori o aterogenici, come l'iperglicemia, portano a disturbi del glucocalice e aumento della sensibilità vascolare a ulteriori stimoli aterogenici. L'ecografia speckle tracking bidimensionale consente una stima accurata della distorsione ventricolare sinistra, che è disordinata nei diabetici rispetto ai soggetti sani.

Ipotesi dello studio proposto:

La funzione endoteliale, la rigidità arteriosa e la distorsione ventricolare sinistra sono migliorate nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare trattati con GLP-1 agonista e inibitore SGLT2 rispetto a una o entrambe le combinazioni di insulina e altre compresse antidiabetiche.

Scopo dello studio:

Lo scopo di questo studio è di indagare l'effetto dell'agonista del GLP-1, dell'inibitore del SGLT2 e della loro combinazione sulla funzione endoteliale, sulla rigidità arteriosa, sulle caratteristiche emodinamiche centrali e sulla distorsione ventricolare sinistra in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare e rispetto alla combinazione di insulina e altre compresse antidiabetiche.

Materiali e metodi :

A. Verranno studiati quattro gruppi di pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare prima e dopo 3 mesi di trattamento:

• 40 pazienti trattati con una combinazione di analogo del GLP1 e inibitore del SGLT2 ± metformina
• 40 pazienti trattati con agonista GLP-1 come seconda fase dopo metformina
• 40 pazienti trattati con inibitore SGLT2 come seconda fase dopo metformina
• 40 pazienti trattati con una combinazione di insulina e altri agenti antidiabetici (metformina - inibitori della DPP4) Gli individui saranno equamente distribuiti per età, sesso e indice di massa corporea. Inoltre, sono esclusi i pazienti affetti da malattie renali e retinopatia.

B. Tutti i pazienti saranno sottoposti a uno studio ecocardiografico al fine di stimare la deformazione longitudinale globale (GLS) totale del ventricolo sinistro e del miocardio atriale, nonché la torsione-rimozione del ventricolo sinistro mediante speckle tracking imaging. Inoltre, la velocità dell'onda del polso (PWV, misurata in m/s), l'indice di aumento dell'onda del polso [AIx %, che è calcolato con la formula (P2-P1)/PP x 100, dove P1 sta per pressione sistolica di picco, P2 sta per per la seconda pressione sistolica di picco dovuta alla riflessione dell'onda e PP sta per Pulse Pressure ], pressione arteriosa sistolica centrale (SBPao, misurata in mm Hg) e pressione centrale del polso (PPao, misurata) con Arteriograph, Mobilograph e Complior, e regione di confine perfusa ( PBR) di vasi sublinguali (5-25 μm di dimensione) utilizzando una lente speciale ad alta risoluzione con tecnica Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucocock). Il PBR consiste nello spazio privo di cellule che si forma dalla separazione dei globuli rossi dal plasma sulla superficie del glicocalice endoteliale. L'aumento del PBR è considerato un indicatore accurato della riduzione dello spessore del glicocalice endoteliale dovuta alla penetrazione del plasma nel glicocalice.

Μalondialdeide (MDA), carbolati proteici (PC) come marcatori del carico di ossidazione, glicemia, emoglobina glicosilata HbA1c e un profilo lipidico completo saranno misurati prima e dopo 3 mesi di trattamento.

L'esame sarà effettuato presso il Laboratorio di Angiologia del 2° Dipartimento di Cardiologia dell'Università di Atene presso l'Ospedale "Attikon".

C. Per l'analisi statistica dei risultati, la significatività di ciascun intervento sarà misurata mediante t-test ei 4 gruppi saranno confrontati mediante ANOVA (confronti post-hoc con correzione di Bonferroni). Verranno utilizzati test non parametrici per distribuzioni non gaussiane. Quaranta individui dovrebbero essere inclusi in ciascun gruppo affinché i risultati siano statisticamente significativi. In uno studio precedente, la deformazione longitudinale globale del miocardio del ventricolo sinistro mostrava una distribuzione normale con deviazione standard 10. Una vera differenza nella distorsione miocardica ventricolare sinistra media tra il gruppo di intervento (agonista del GLP-1 combinato con l'inibitore SGLT2) e uno di controllo (combinazione di insulina e altre compresse antidiabetiche) calcolata di -6,344% o 6,344% sarà calcolata con probabilità 0,8. La probabilità di un errore di tipo I se l'ipotesi nulla è che la differenza media tra i due gruppi sia uguale, è pari a 0,05.

Significato/prospettive future:

Questo studio dovrebbe aprire gli orizzonti di una migliore comprensione dei benefici cardiovascolari dell'agonista del GLP-1, dell'inibitore del SGLT2 e della loro combinazione nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, il contributo dei risultati dello sperimentatore, a livello clinico potrebbe essere l'uso di nuove terapie farmacologiche che riducono sia le complicanze microvascolari riducendo la glicemia sia le complicanze macrovascolari (infarto del miocardio, ictus, mortalità cardiovascolare) come prima linea di trattamento in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.