O efeito cardiovascular do agonista de GLP-1, inibidor de SGLT2 e sua combinação

A tolerância desordenada à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 é multifatorial e inclui disfunção não apenas das células β do pâncreas, fígado e músculos, mas também do tecido adiposo, trato gastrointestinal, rim, células α do pâncreas e cérebro . Portanto, é provável que o uso de medicamentos que atuem em múltiplos aspectos da fisiopatologia do diabetes tenham efeitos benéficos no controle glicêmico e na evolução dos pacientes. como hipertensão, hiperlipidemia e obesidade, resultando em aumento do risco cardiovascular. O tratamento ideal da hiperglicemia e dos fatores de risco cardiovascular é necessário para reduzir os eventos adversos. Embora a abordagem inicial seja a modificação de fatores dietéticos (atividade física, dieta, cessação do tabagismo), a natureza progressiva do diabetes tipo 2 acaba levando ao uso de terapias múltiplas. As diretrizes para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com HbA1c alta são terapia combinada dupla inicial ou combinação tripla se o controle glicêmico não for alcançado após 3 meses. Embora a insulina seja geralmente incluída nessas combinações, são necessárias opções de tratamento adicionais para pacientes com HbA1c alta que também precisam perder peso e evitar a hipoglicemia. É provável que o resultado dos pacientes possa ser melhorado com o uso de medicamentos direcionados a diferentes aspectos da doença (glicemia, peso corporal, pressão arterial, lipídios).

Na última década, duas classes de medicamentos antidiabéticos foram adicionadas à perda de peso, melhora dos fatores de risco cardiovascular e baixo risco de hipoglicemia: agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, peptídeo semelhante ao glucagon-1) e inibidores do glicose de sódio subtipo 2 (SGLT2, cotransportadores de sódio-glicose). Estudos recentes têm mostrado que essas duas drogas têm efeitos cardioprotetores possivelmente por diferentes mecanismos de ação, enquanto seus efeitos mecânicos, farmacológicos e clínicos complementares tornam sua combinação (além da metformina) potencialmente benéfica em pacientes com diabetes tipo 2. Especificamente, os inibidores de SGLT2 manifestam sua atividade cardioprotetora melhorando os parâmetros hemodinâmicos, enquanto os agonistas de GLP-1 por meio de mecanismos antiaterogênicos/anti-inflamatórios.

O aumento da rigidez arterial com o aumento associado no intervalo das ondas de pressão refletidas determina não apenas o aumento da pressão sistólica, mas também a taxa de aumento que depende da idade. Níveis aumentados de pressão de pulso (índice aterosclerótico indireto) e velocidade de onda de pulso (VOP), uma medida confiável de rigidez arterial, preveem eventos cardiovasculares futuros. A disfunção endotelial está associada à presença de aterosclerose e também é considerada um indicador das alterações precoces que a precedem. O papel da função endotelial prejudicada das grandes artérias parece ser significativo na patogênese da doença cardiovascular. O glicocálice endotelial é uma camada de glicoproteína que cobre a superfície das células endoteliais e regula a permeabilidade da parede arterial e a interação das células endoteliais com as células sanguíneas circulantes. Estímulos inflamatórios ou aterogênicos, como hiperglicemia, levam ao distúrbio do glicocálice e aumento da sensibilidade vascular a outros estímulos aterogênicos. O ultrassom speckle tracking bidimensional permite uma estimativa precisa da distorção ventricular esquerda, que é desordenada em diabéticos em relação a indivíduos saudáveis.

Hipótese do estudo proposto:

A função endotelial, a rigidez arterial e a distorção ventricular esquerda são melhoradas em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular tratados com agonista de GLP-1 e inibidor de SGLT2 em comparação com uma ou ambas as combinações de insulina e outros comprimidos antidiabéticos.

Objetivo do estudo:

O objetivo deste estudo é investigar o efeito do agonista de GLP-1, inibidor de SGLT2 e sua combinação na função endotelial, rigidez arterial, características hemodinâmicas centrais e distorção ventricular esquerda em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular e comparado com a combinação de insulina e outros comprimidos antidiabéticos.

Materiais e métodos :

A. Quatro grupos de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com alto risco cardiovascular serão estudados antes e após 3 meses de tratamento:

• 40 pacientes tratados com uma combinação de análogo de GLP1 e inibidor de SGLT2 ± metformina
• 40 pacientes tratados com agonista de GLP-1 como segundo passo após metformina
• 40 pacientes tratados com inibidor de SGLT2 como segundo passo após metformina
• 40 pacientes tratados com uma combinação de insulina e outros agentes antidiabéticos (metformina - inibidores de DPP4) Os indivíduos serão distribuídos igualmente quanto à idade, sexo e índice de massa corporal em questão. Além disso, os pacientes que sofriam de doença renal e retinopatia são excluídos.

B. Todos os pacientes serão submetidos a estudo ecocardiográfico para estimar o strain longitudinal global (GLS) miocárdico total do ventrículo esquerdo e atrial, bem como o twisting-untwisting do ventrículo esquerdo por meio do speckle tracking. Além disso, a velocidade da onda de pulso (PWV , medida em m/s), índice de aumento da onda de pulso [AIx%, que é calculado pela fórmula (P2-P1)/PP x 100, onde P1 representa a pressão sistólica de pico, P2 representa para o segundo pico de pressão sistólica devido à reflexão da onda e PP significa Pressão de Pulso], pressão arterial sistólica central (SBPao, medida em mm Hg) e pressão de pulso central (PPao, medida ) com Arteriograph, Mobilograph e Complior, e região limítrofe perfundida ( PBR) de vasos sublinguais (5-25 μm de tamanho) usando uma lente especial de alta resolução com a técnica Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucockeck). PBR consiste no espaço livre de células que é formado a partir da separação das hemácias do plasma na superfície do glicocálice endotelial. O aumento da PBR é considerado um indicador preciso da redução da espessura do glicocálice endotelial devido à penetração do plasma no glicocálix.

Μalondialdeído (MDA), carbolatos de proteína (PC) como marcadores de carga de oxidação, glicose no sangue, hemoglobina glicosilada HbA1c e um perfil lipídico completo serão medidos antes e após 3 meses de tratamento.

O exame será realizado no Laboratório de Angiologia do 2º Departamento de Cardiologia da Universidade de Atenas no Hospital "Attikon".

C. Para a análise estatística dos resultados, a significância de cada intervenção será medida pelo teste t e os 4 grupos serão comparados por ANOVA (comparações post-hoc com correção de Bonferroni). Testes não paramétricos serão usados ​​para distribuições não gaussianas. Quarenta indivíduos devem ser incluídos em cada grupo para que os resultados sejam estatisticamente significativos. Em estudo anterior, o strain longitudinal global miocárdico do ventrículo esquerdo apresentou distribuição normal com desvio padrão 10. Uma diferença real na distorção miocárdica ventricular esquerda média entre o grupo de intervenção (agonista de GLP-1 combinado com inibidor de SGLT2) e um grupo de controle (combinação de insulina e outros comprimidos antidiabéticos) calculada em -6,344% ou 6,344% será calculada com probabilidade 0,8. A probabilidade de um erro tipo I se a hipótese nula é que a diferença média entre os dois grupos é igual, é equivalente a 0,05.

Significado/perspectivas futuras:

Espera-se que este estudo abra os horizontes para uma melhor compreensão dos benefícios cardiovasculares do agonista de GLP-1, inibidor de SGLT2 e sua combinação em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Além disso, a contribuição dos resultados do investigador, em nível clínico, pode ser o uso de novas terapias medicamentosas que reduzem as complicações microvasculares, reduzindo a glicemia e as complicações macrovasculares (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade cardiovascular) como primeira linha de tratamento em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular.