Die kardiovaskuläre Wirkung von GLP-1-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren und ihrer Kombination

Eine gestörte Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ist multifaktoriell und umfasst Funktionsstörungen nicht nur der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, der Leber und der Muskeln, sondern auch des Fettgewebes, des Magen-Darm-Trakts, der Niere, der α-Zellen der Bauchspeicheldrüse und des Gehirns . Daher ist es wahrscheinlich, dass der Einsatz von Arzneimitteln, die auf mehrere Aspekte der Pathophysiologie von Diabetes einwirken, positive Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle und das Ergebnis der Patienten haben wird. Zusätzlich zu den vielen möglichen Ursachen für eine Deregulierung des Glukosespiegels haben Menschen mit Typ-2-Diabetes Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Fettleibigkeit, was zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko führt. Um unerwünschte Ereignisse zu reduzieren, ist eine optimale Behandlung von Hyperglykämie und kardiovaskulären Risikofaktoren erforderlich. Obwohl der anfängliche Ansatz in der Veränderung von Ernährungsfaktoren (körperliche Aktivität, Ernährung, Raucherentwöhnung) besteht, führt die fortschreitende Natur des Typ-2-Diabetes letztendlich zum Einsatz mehrerer Therapien. Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem HbA1c sind zunächst eine Doppelkombinationstherapie oder eine Dreifachkombination, wenn die Blutzuckerkontrolle nach 3 Monaten nicht erreicht wird. Obwohl in solchen Kombinationen normalerweise Insulin enthalten ist, sind für Patienten mit hohem HbA1c, die außerdem Gewicht verlieren und Hypoglykämien vermeiden müssen, zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten erforderlich. Es ist wahrscheinlich, dass die Behandlungsergebnisse der Patienten durch den Einsatz von Arzneimitteln, die auf verschiedene Aspekte der Krankheit abzielen (Glykämie, Körpergewicht, Blutdruck, Lipide), verbessert werden könnten.

Im letzten Jahrzehnt wurden zwei Klassen von Antidiabetika hinzugefügt, die zur Gewichtsreduktion, verbesserten kardiovaskulären Risikofaktoren und einem geringeren Risiko einer Hypoglykämie beitragen: Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten (GLP-1, Glucagon-ähnliches Peptid-1) und Inhibitoren des Natriumglukose-Subtyp 2 (SGLT2, Natrium-Glukose-Cotransporter). Jüngste Studien haben gezeigt, dass diese beiden Medikamente möglicherweise über unterschiedliche Wirkmechanismen kardioprotektive Wirkungen haben, während ihre komplementären mechanischen, pharmakologischen und klinischen Wirkungen ihre Kombination (zusätzlich zu Metformin) potenziell vorteilhaft für Patienten mit Typ-2-Diabetes machen. Insbesondere zeigen SGLT2-Inhibitoren ihre kardioprotektive Aktivität durch eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter, während GLP-1-Agonisten durch antiatherogene/entzündungshemmende Mechanismen wirken.

Die erhöhte arterielle Steifheit mit der damit verbundenen Vergrößerung des Bereichs der reflektierten Druckwellen bestimmt nicht nur die Steigerung des systolischen Drucks, sondern auch die altersabhängige Anstiegsrate. Erhöhte Werte des Pulsdrucks (indirekter atherosklerotischer Index) und der Pulswellengeschwindigkeit (PWV), ein zuverlässiges Maß für die Arteriensteifheit, sagen zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse voraus. Eine endotheliale Dysfunktion ist mit dem Vorliegen einer Arteriosklerose verbunden und gilt auch als Indikator für die ihr vorausgehenden frühen Veränderungen. Die Rolle einer beeinträchtigten Endothelfunktion großer Arterien scheint für die Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen von Bedeutung zu sein. Die endotheliale Glykokalyx ist eine Glykoproteinschicht, die die Oberfläche von Endothelzellen bedeckt und die Durchlässigkeit der Arterienwand sowie die Interaktion von Endothelzellen mit zirkulierenden Blutzellen reguliert. Entzündliche oder atherogene Reize wie Hyperglykämie führen zu einer Glukokalyxstörung und einer erhöhten Gefäßempfindlichkeit gegenüber weiteren atherogenen Reizen. Der zweidimensionale Speckle-Tracking-Ultraschall ermöglicht eine genaue Schätzung der linksventrikulären Distorsion, die bei Diabetikern im Vergleich zu gesunden Probanden gestört ist.

Hypothese der vorgeschlagenen Studie:

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die mit einem GLP-1-Agonisten und einem SGLT2-Inhibitor behandelt werden, sind die Endothelfunktion, die Arteriensteifheit und die linksventrikuläre Distorsion im Vergleich zu einer oder beiden Kombinationen aus Insulin und anderen antidiabetischen Tabletten verbessert.

Ziel der Studie:

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von GLP-1-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren und deren Kombination auf Endothelfunktion, arterielle Steifheit, zentrale hämodynamische Eigenschaften und linksventrikuläre Distorsion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulären Risiko zu untersuchen und mit der Kombination zu vergleichen von Insulin und anderen Antidiabetikatabletten.

Materialen und Methoden :

A. Vier Gruppen von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit hohem kardiovaskulärem Risiko werden vor und nach dreimonatiger Behandlung untersucht:

• 40 Patienten wurden mit einer Kombination aus GLP1-Analogon und SGLT2-Inhibitor ± Metformin behandelt
• 40 Patienten wurden im zweiten Schritt nach Metformin mit einem GLP-1-Agonisten behandelt
• 40 Patienten wurden im zweiten Schritt nach Metformin mit einem SGLT2-Hemmer behandelt
• 40 Patienten, die mit einer Kombination aus Insulin und anderen Antidiabetika (Metformin – DPP4-Inhibitoren) behandelt werden. Die Personen werden hinsichtlich Alter, Geschlecht und Body-Mass-Index gleich verteilt. Darüber hinaus sind Patienten mit Nierenerkrankungen und Retinopathie ausgeschlossen.

B. Alle Patienten werden einer echokardiographischen Studie unterzogen, um die gesamte globale Längsbelastung (GLS) des linken Ventrikels und des Vorhofmyokards sowie die Verdrehung und Aufdrehung des linken Ventrikels mithilfe von Speckle-Tracking-Bildgebung abzuschätzen. Darüber hinaus die Pulswellengeschwindigkeit (PWV, gemessen in m/s), der Pulswellen-Augmentationsindex [AIx %, der nach der Formel (P2-P1)/PP x 100 berechnet wird, wobei P1 für den systolischen Spitzendruck und P2 steht für den zweiten systolischen Spitzendruck aufgrund von Wellenreflexion und PP steht für Pulsdruck], zentraler systolischer Blutdruck (SBPao, gemessen in mm Hg) und zentraler Pulsdruck (PPao, gemessen) mit Arteriograph, Mobilograph und Complior und perfundiertem Grenzbereich ( PBR) von sublingualen Gefäßen (5–25 μm groß) unter Verwendung eines hochauflösenden Spezialobjektivs mit Sideview Darkfield Imaging-Technik (Microscan, Glucockeck). PBR besteht aus dem zellfreien Raum, der durch die Trennung roter Blutkörperchen vom Plasma an der Oberfläche der endothelialen Glykokalyx entsteht. Ein erhöhter PBR gilt als genauer Indikator für die Verringerung der Dicke der endothelialen Glykokalyx aufgrund des Eindringens von Plasma in die Glykokalyx.

Μalondialdehyd (MDA), Proteincarbolate (PC) als Oxidationslastmarker, Blutzucker, glykosyliertes Hämoglobin HbA1c und ein vollständiges Lipidämieprofil werden vor und nach 3 Monaten Behandlung gemessen.

Die Untersuchung wird im Angiologielabor der 2. Abteilung für Kardiologie der Universität Athen im Krankenhaus „Attikon“ durchgeführt.

C. Für die statistische Analyse der Ergebnisse wird die Signifikanz jeder Intervention mittels T-Test gemessen und die 4 Gruppen werden mittels ANOVA (Post-hoc-Vergleiche mit Bonferroni-Korrektur) verglichen. Für nicht-Gaußsche Verteilungen werden nichtparametrische Tests verwendet. Damit die Ergebnisse statistisch signifikant sind, sollten in jede Gruppe vierzig Personen einbezogen werden. In einer früheren Studie zeigte die globale Längsbelastung des Myokards des linken Ventrikels eine Normalverteilung mit einer Standardabweichung von 10. Ein tatsächlicher Unterschied in der mittleren linksventrikulären Myokardverzerrung zwischen der Interventionsgruppe (GLP-1-Agonist kombiniert mit SGLT2-Inhibitor) und einer Kontrollgruppe (Kombination aus Insulin und anderen Antidiabetika-Tabletten), der mit -6,344 % oder 6,344 % berechnet wird, wird mit berechnet Wahrscheinlichkeit 0,8. Die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers vom Typ I, wenn die Nullhypothese besagt, dass die mittlere Differenz zwischen den beiden Gruppen gleich ist, beträgt 0,05.

Bedeutung/Zukunftsaussichten:

Es wird erwartet, dass diese Studie den Horizont für ein besseres Verständnis der kardiovaskulären Vorteile von GLP-1-Agonisten, SGLT2-Inhibitoren und ihrer Kombination bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus eröffnet. Darüber hinaus könnte der Beitrag der Ergebnisse des Forschers auf klinischer Ebene der Einsatz neuer medikamentöser Therapien sein, die sowohl mikrovaskuläre Komplikationen durch Reduzierung des Blutzuckerspiegels als auch makrovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskuläre Mortalität) als erste Behandlungslinie bei Patienten mit reduzieren Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko.