Kardiovaskulární účinek agonisty GLP-1, inhibitoru SGLT2 a jejich kombinace

Porucha glukózové tolerance u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je multifaktoriální a zahrnuje dysfunkci nejen β-buněk pankreatu, jater a svalů, ale také tukové tkáně, gastrointestinálního traktu, ledvin, α-buněk pankreatu a mozku. . Proto je pravděpodobné, že užívání léků, které působí na různé aspekty patofyziologie diabetu, bude mít příznivé účinky na glykemickou kontrolu a výsledky pacientů. Kromě mnoha možných příčin deregulace glukózy mají lidé s diabetem 2. typu komorbidity jako je hypertenze, hyperlipidémie a obezita vedoucí ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Ke snížení nežádoucích účinků je nezbytná optimální léčba hyperglykémie a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Ačkoli počátečním přístupem je úprava dietních faktorů (fyzická aktivita, dieta, odvykání kouření), progresivní povaha diabetu 2. typu nakonec vede k použití více terapií. Pokyny pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu s vysokým HbA1c jsou úvodní dvojkombinovaná terapie nebo trojkombinace, pokud není dosaženo glykemické kontroly po 3 měsících. I když je inzulin obvykle součástí takových kombinací, u pacientů s vysokým HbA1c, kteří také potřebují zhubnout a vyhnout se hypoglykémii, jsou nutné další možnosti léčby. Je pravděpodobné, že výsledky pacientů by se mohly zlepšit použitím léků zaměřených na různé aspekty onemocnění (glykémie, tělesná hmotnost, krevní tlak, lipidy).

Během posledního desetiletí byly ke snížení hmotnosti, zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů a nízkému riziku hypoglykémie přidány dvě třídy antidiabetik: agonisté glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1, glukagonu podobný peptid-1) a inhibitory sodná sůl glukózy podtyp 2 (SGLT2, sodno-glukózové kotransportéry). Nedávné studie ukázaly, že tato dvě léčiva mají kardioprotektivní účinky možná prostřednictvím různých mechanismů účinku, zatímco jejich komplementární mechanické, farmakologické a klinické účinky činí jejich kombinaci (kromě metforminu) potenciálně prospěšnou u pacientů s diabetem 2. typu. Konkrétně inhibitory SGLT2 projevují svou kardioprotektivní aktivitu zlepšením hemodynamických parametrů, zatímco agonisté GLP-1 prostřednictvím antiaterogenních/protizánětlivých mechanismů.

Zvýšená arteriální tuhost s přidruženým zvýšením rozsahu odražených tlakových vln určuje nejen zvýšení systolického tlaku, ale také rychlost nárůstu, která závisí na věku. Zvýšené hladiny pulsního tlaku (nepřímý aterosklerotický index) a rychlosti pulsové vlny (PWV), spolehlivé měření tuhosti tepen, předpovídají budoucí kardiovaskulární příhody. Endoteliální dysfunkce je spojena s přítomností aterosklerózy a je také považována za indikátor časných změn, které jí předcházely. Úloha narušené endoteliální funkce velkých tepen se zdá být významná v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění. Endoteliální glykokalyx je glykoproteinová vrstva, která pokrývá povrch endoteliálních buněk a reguluje permeabilitu arteriální stěny a interakci endoteliálních buněk s cirkulujícími krvinkami. Zánětlivé nebo aterogenní podněty, jako je hyperglykémie, vedou k poruše glukokalyxy a zvýšené citlivosti cév na další aterogenní podněty. Dvourozměrný tečkovaný ultrazvuk umožňuje přesný odhad distorze levé komory, která je u diabetiků neuspořádaná ve vztahu ke zdravým subjektům.

Hypotéza navrhované studie:

Endoteliální funkce, arteriální tuhost a distorze levé komory jsou zlepšeny u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem léčených agonistou GLP-1 a inhibitorem SGLT2 ve srovnání s jednou nebo oběma kombinacemi inzulínu a jiných antidiabetických tablet.

Cíl studie:

Cílem této studie je prozkoumat vliv agonisty GLP-1, inhibitoru SGLT2 a jejich kombinace na endoteliální funkci, arteriální tuhost, centrální hemodynamické charakteristiky a distorzi levé komory u pacientů s diabetem 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem a ve srovnání s kombinací inzulínu a dalších antidiabetických tablet.

Materiály a metody :

A. Před a po 3 měsících léčby budou studovány čtyři skupiny pacientů s diabetes mellitus 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem:

• 40 pacientů léčených kombinací analogu GLP1 a inhibitoru SGLT2 ± metformin
• 40 pacientů léčených agonistou GLP-1 jako druhým krokem po metforminu
• 40 pacientů léčených inhibitorem SGLT2 jako druhým krokem po metforminu
• 40 pacientů léčených kombinací inzulínu a dalších antidiabetik (metformin - inhibitory DPP4) Jednotlivci budou rovnoměrně rozmístěni, pokud jde o věk, pohlaví a index tělesné hmotnosti. Kromě toho jsou vyloučeni pacienti s onemocněním ledvin a retinopatií.

B. Všichni pacienti budou podrobeni echokardiografické studii za účelem odhadu celkového globálního longitudinálního napětí levé komory a myokardu (GLS) a také kroucení-rozkroucení levé komory pomocí zobrazování speckle tracking. Kromě toho rychlost pulzní vlny (PWV , měřeno v m/s), index augmentace pulzní vlny [AIx %, který se vypočítá podle vzorce (P2-P1)/PP x 100, kde P1 znamená špičkový systolický tlak, P2 znamená pro druhý vrchol systolického tlaku v důsledku odrazu vln a PP znamená Pulse Pressure ], centrální systolický krevní tlak (SBPao, měřeno v mm Hg) a centrální pulzní tlak (PPao, měřeno ) s arteriografem, mobilografem a kompliorem a perfundovanou hraniční oblastí ( PBR) sublingválních cév (o velikosti 5-25 μm) pomocí speciální čočky s vysokým rozlišením s technikou Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucockeck). PBR se skládá z bezbuněčného prostoru, který vzniká separací červených krvinek z plazmy na povrchu endoteliálního glykokalyxu. Zvýšená PBR je považována za přesný indikátor redukce tloušťky endoteliálních glykokalyx v důsledku pronikání plazmy do glykokalyx.

Před a po 3 měsících léčby budou měřeny Μalondialdehyd (MDA), proteinové karboláty (PC) jako markery oxidační zátěže, glykémie, glykosylovaný hemoglobin HbA1c a úplný lipidemický profil.

Vyšetření bude provedeno v Angiologické laboratoři 2. kardiologické kliniky Athénské univerzity v nemocnici „Attikon“.

C. Pro statistickou analýzu výsledků bude významnost každé intervence měřena t-testem a 4 skupiny budou porovnány pomocí ANOVA (post-hoc srovnání s Bonferroniho korekcí). Pro negaussovská rozdělení budou použity neparametrické testy. Do každé skupiny by mělo být zahrnuto čtyřicet jedinců, aby byly výsledky statisticky významné. V předchozí studii globální podélné napětí myokardu levé komory vykazovalo normální distribuci se standardní odchylkou 10. Skutečný rozdíl ve středním zkreslení myokardu levé komory mezi intervenční skupinou (agonista GLP-1 v kombinaci s inhibitorem SGLT2) a kontrolní skupinou (kombinace inzulínu a jiných antidiabetických tablet), který je vypočítán na -6,344 % nebo 6,344 %, bude vypočítán s pravděpodobnost 0,8. Pravděpodobnost chyby typu I, pokud je nulová hypotéza, že střední rozdíl mezi těmito dvěma skupinami je stejný, je ekvivalentní 0,05.

Význam/vyhlídky do budoucna:

Očekává se, že tato studie otevře horizonty lepšího porozumění kardiovaskulárním přínosům agonisty GLP-1, inhibitoru SGLT2 a jejich kombinace u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Příspěvkem výsledků výzkumníka na klinické úrovni by navíc mohlo být použití nových lékových terapií, které snižují mikrovaskulární komplikace snížením glykémie a makrovaskulární komplikace (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, kardiovaskulární mortalita) jako první léčebné linie u pacientů s diabetes 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem.