Den kardiovaskulære effekt af GLP-1-agonist, SGLT2-hæmmer og deres kombination

Forstyrret glukosetolerance hos patienter med type 2-diabetes mellitus er multifaktoriel og omfatter dysfunktion ikke kun af β-celler i bugspytkirtlen, leveren og musklerne, men også af fedtvævet, mave-tarmkanalen, nyrerne, α-cellerne i bugspytkirtlen og hjernen. . Derfor er det sandsynligt, at brugen af ​​lægemidler, der virker på flere aspekter af diabetespatofysiologien, vil have gavnlige virkninger på glykæmisk kontrol og udfald hos patienter. såsom hypertension, hyperlipidæmi og fedme, hvilket resulterer i øget kardiovaskulær risiko. Optimal behandling af hyperglykæmi og kardiovaskulære risikofaktorer er nødvendig for at reducere bivirkninger. Selvom den indledende tilgang er modifikation af kostfaktorer (fysisk aktivitet, kost, rygestop), fører den progressive karakter af type 2-diabetes i sidste ende til brugen af ​​flere terapier. Retningslinjer for behandling af patienter med type 2-diabetes med højt HbA1c er initial dobbelt-kombineret behandling eller tripel kombination, hvis glykæmisk kontrol ikke er opnået efter 3 måneder. Selvom insulin normalt indgår i sådanne kombinationer, er der behov for yderligere behandlingsmuligheder for patienter med højt HbA1c, som også skal tabe sig og undgå hypoglykæmi. Det er sandsynligt, at patienternes udfald kan forbedres ved at bruge lægemidler rettet mod forskellige aspekter af sygdommen (glykæmi, kropsvægt, blodtryk, lipider).

I løbet af det sidste årti er to klasser af antidiabetiske lægemidler blevet tilføjet til vægttab, forbedrede kardiovaskulære risikofaktorer og en lav risiko for hypoglykæmi: glukagon-lignende peptid-1-agonister (GLP-1, glukagon-lignende peptid-1) og hæmmere af natriumglukose subtype 2 (SGLT2, natrium-glucose co-transportører). Nylige undersøgelser har vist, at disse to lægemidler har kardiobeskyttende virkninger muligvis gennem forskellige virkningsmekanismer, mens deres komplementære mekaniske, farmakologiske og kliniske virkninger gør deres kombination (udover metformin) potentielt gavnlig hos type 2-diabetespatienter. Specifikt manifesterer SGLT2-hæmmere deres kardiobeskyttende aktivitet ved at forbedre hæmodynamiske parametre, mens GLP-1-agonister gennem antiatherogen/anti-inflammatoriske mekanismer.

Den øgede arterielle stivhed med den tilhørende stigning i området af reflekterede trykbølger bestemmer ikke kun forøgelsen af ​​det systoliske tryk, men også stigningshastigheden, som afhænger af alder. Forøgede niveauer af pulstryk (indirekte aterosklerotisk indeks) og pulsbølgehastighed (PWV), et pålideligt mål for arteriel stivhed, forudsiger fremtidige kardiovaskulære hændelser. Endoteldysfunktion er forbundet med tilstedeværelsen af ​​åreforkalkning og betragtes også som en indikator for de tidlige ændringer, der går forud. Rollen af ​​svækket endotelfunktion af store arterier synes at være signifikant i patogenesen af ​​kardiovaskulær sygdom. Endothelial glycocalyx er et glycoproteinlag, der dækker overfladen af ​​endotelceller og regulerer arteriel vægpermeabilitet og interaktionen af ​​endotelceller med cirkulerende blodceller. Inflammatoriske eller atherogene stimuli, såsom hyperglykæmi, fører til glucocalyx lidelse og øget vaskulær følsomhed over for yderligere atherogene stimuli. Den todimensionelle speckle tracking ultralyd muliggør nøjagtig estimering af venstre ventrikulær forvrængning, som er forstyrret hos diabetikere i forhold til raske forsøgspersoner.

Hypotese for den foreslåede undersøgelse:

Endotelfunktion, arteriel stivhed og venstre ventrikulær forvrængning er forbedret hos patienter med type 2-diabetes med høj kardiovaskulær risiko behandlet med GLP-1-agonist og SGLT2-hæmmer sammenlignet med enten en eller begge kombinationer af insulin og andre antidiabetiske tabletter.

Formålet med undersøgelsen:

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge effekten af ​​GLP-1-agonist, SGLT2-hæmmer og deres kombination på endotelfunktion, arteriel stivhed, centrale hæmodynamiske karakteristika og venstre ventrikelforvrængning hos patienter med type 2-diabetes med høj kardiovaskulær risiko og sammenlignet med kombinationen. insulin og andre antidiabetiske tabletter.

Materialer og metoder :

A. Fire grupper af patienter med type 2-diabetes mellitus med høj kardiovaskulær risiko vil blive undersøgt før og efter 3 måneders behandling:

• 40 patienter behandlet med en kombination af GLP1-analog og SGLT2-hæmmer ± metformin
• 40 patienter behandlet med GLP-1 agonist som et andet trin efter metformin
• 40 patienter behandlet med SGLT2-hæmmer som et andet trin efter metformin
• 40 patienter behandlet med en kombination af insulin og andre antidiabetika (metformin - DPP4-hæmmere) Individer vil være ligeligt fordelt med hensyn til alder, køn og kropsmasseindeks. Derudover er patienter, der led af nyresygdom og retinopati, udelukket.

B. Alle patienter vil blive underkastet en ekkokardiografisk undersøgelse for at estimere den samlede venstre ventrikel og atrielle myokardie globale longitudinelle belastning (GLS) såvel som vridningen-udvindingen af ​​venstre ventrikel ved brug af speckle tracking imaging. Hertil kommer pulsbølgehastighed (PWV , målt i m/s), pulsbølgeforøgelsesindeks [AIx %, som beregnes ved formlen (P2-P1)/PP x 100, hvor P1 står for peak systolisk tryk, P2 står for for andet peak systolisk tryk på grund af bølgereflektion og PP står for Pulse Pressure ], centralt systolisk blodtryk (SBPao, målt i mm Hg) og centralt pulstryk (PPao, målt ) med Arteriograph, Mobilograph og Complior, og perfunderet grænseregion ( PBR) af sublinguale kar (5-25 μm i størrelse) ved hjælp af en højopløsnings speciallinse med Sideview Darkfield Imaging-teknik (Microscan, Glucockeck). PBR består af det cellefrie rum, som dannes ved adskillelse af røde blodlegemer fra plasma ved overfladen af ​​endotelglykokalyxen. Øget PBR anses for at være en nøjagtig indikator for reduktionen af ​​endotel glycocalyx tykkelse på grund af plasma penetration ind i glycocalyx.

Μalondialdehyd (MDA), proteincarbolater (PC) som oxidationsbelastningsmarkører, blodsukker, glykosyleret hæmoglobin HbA1c og en fuld lipidæmisk profil vil blive målt før og efter 3 måneders behandling.

Undersøgelsen vil blive udført på angiologilaboratoriet på 2. kardiologisk afdeling på Athens Universitet på "Attikon" Hospital.

C. Til den statistiske analyse af resultaterne vil signifikansen af ​​hver intervention blive målt ved t-test, og de 4 grupper vil blive sammenlignet med ANOVA (post-hoc sammenligninger med Bonferroni korrektion). Ikke-parametriske tests vil blive brugt til ikke-Gaussiske distributioner. Fyrre individer bør inkluderes i hver gruppe, for at resultaterne er statistisk signifikante. I en tidligere undersøgelse viste myokardie global longitudinal belastning af venstre ventrikel normal fordeling med standardafvigelse 10. En sand forskel i gennemsnitlig venstre ventrikulær myokardieforvrængning mellem interventionsgruppen (GLP-1-agonist kombineret med SGLT2-hæmmer) og en kontrolgruppe (kombination af insulin og andre antidiabetiske tabletter), som er beregnet til -6,344 % eller 6,344 %, vil blive beregnet med sandsynlighed 0,8. Sandsynligheden for en type I fejl, hvis nulhypotesen er, at middelforskellen mellem de to grupper er lig, svarer til 0,05.

Betydning/fremtidsudsigter:

Denne undersøgelse forventes at åbne horisonten for en bedre forståelse af de kardiovaskulære fordele ved GLP-1-agonist, SGLT2-hæmmer og deres kombination hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Desuden kunne bidraget fra efterforskerens resultater på klinisk niveau være brugen af ​​nye lægemiddelterapier, der reducerer både mikrovaskulære komplikationer ved at reducere glykæmi og makrovaskulære komplikationer (myokardieinfarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær dødelighed) som den første behandlingslinje hos patienter med type 2-diabetes med høj kardiovaskulær risiko.