GLP-1-agonistin, SGLT2-estäjän ja niiden yhdistelmän sydän- ja verisuonivaikutus

Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien potilaiden glukoosinsietohäiriöt ovat monitekijäisiä ja sisältävät haiman, maksan ja lihasten β-solujen, mutta myös rasvakudoksen, maha-suolikanavan, munuaisten, haiman α-solujen ja aivojen toimintahäiriön. . Siksi on todennäköistä, että diabeteksen patofysiologian useisiin näkökohtiin vaikuttavien lääkkeiden käytöllä on suotuisia vaikutuksia glukoositasapainoon ja potilaiden tuloksiin. Monien mahdollisten glukoosin säätelyn alenemisen syiden lisäksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla ihmisillä on myös muita sairauksia. kuten verenpainetauti, hyperlipidemia ja liikalihavuus, mikä lisää kardiovaskulaarista riskiä. Hyperglykemian ja kardiovaskulaaristen riskitekijöiden optimaalinen hoito on tarpeen haittavaikutusten vähentämiseksi. Vaikka alkuperäinen lähestymistapa on ruokavalion tekijöiden (fyysinen aktiivisuus, ruokavalio, tupakoinnin lopettaminen) muuttaminen, tyypin 2 diabeteksen etenevä luonne johtaa lopulta useiden hoitojen käyttöön. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden, joilla on korkea HbA1c, hoitoa koskevat ohjeet ovat kaksinkertainen yhdistelmähoito tai kolminkertainen yhdistelmähoito, jos sokeritasapainoa ei saada hallintaan 3 kuukauden kuluttua. Vaikka insuliini yleensä sisältyy tällaisiin yhdistelmiin, lisähoitovaihtoehtoja tarvitaan potilaille, joilla on korkea HbA1c ja joiden on myös laihdutettava ja vältettävä hypoglykemiaa. On todennäköistä, että potilaiden hoitotuloksia voitaisiin parantaa käyttämällä taudin eri puolille (glykemia, paino, verenpaine, lipidit) kohdistettuja lääkkeitä.

Viimeisen vuosikymmenen aikana kaksi diabeteslääkkeiden luokkaa on lisätty painonpudotukseen, sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöihin ja alhaiseen hypoglykemiariskiin: glukagonin kaltaiset peptidi-1 agonistit (GLP-1, glukagonin kaltaiset peptidi-1) ja verenpaineen estäjät. natriumglukoosin alatyyppi 2 (SGLT2, natrium-glukoosin apukuljettajat). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että näillä kahdella lääkkeellä on sydäntä suojaavia vaikutuksia mahdollisesti eri vaikutusmekanismien kautta, kun taas niiden toisiaan täydentävät mekaaniset, farmakologiset ja kliiniset vaikutukset tekevät niiden yhdistelmästä (metformiinin lisäksi) mahdollisesti hyödyllisen tyypin 2 diabetespotilaille. Erityisesti SGLT2-inhibiittorit osoittavat sydäntä suojaavan aktiivisuutensa parantamalla hemodynaamisia parametreja, kun taas GLP-1-agonistit antiaterogeenisten/anti-inflammatoristen mekanismien kautta.

Lisääntynyt valtimon jäykkyys ja siihen liittyvä heijastuneiden paineaaltojen vaihteluväli ei määrää vain systolisen paineen kasvua, vaan myös iästä riippuvan nousunopeuden. Lisääntynyt pulssipaine (epäsuora ateroskleroottinen indeksi) ja pulssiaallon nopeus (PWV), luotettava valtimoiden jäykkyyden mitta, ennustavat tulevia kardiovaskulaarisia tapahtumia. Endoteelin toimintahäiriö liittyy ateroskleroosin esiintymiseen, ja sitä pidetään myös sitä edeltävien varhaisten muutosten indikaattorina. Suurten valtimoiden endoteelitoiminnan heikkenemisen rooli näyttää olevan merkittävä sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Endoteeliglykokalyyksi on glykoproteiinikerros, joka peittää endoteelisolujen pinnan ja säätelee valtimon seinämän läpäisevyyttä ja endoteelisolujen vuorovaikutusta kiertävien verisolujen kanssa. Tulehdukselliset tai aterogeeniset ärsykkeet, kuten hyperglykemia, johtavat glukokaliksihäiriöön ja lisäävät verisuonten herkkyyttä muille aterogeenisille ärsykkeille. Kaksiulotteinen pilkkujäljitysultraääni mahdollistaa tarkan arvion vasemman kammion vääristymisestä, joka on häiriintynyt diabeetikoilla terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

Ehdotetun tutkimuksen hypoteesi:

Endoteelin toiminta, valtimon jäykkyys ja vasemman kammion vääristymät paranevat potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski ja joita hoidetaan GLP-1-agonistilla ja SGLT2-estäjillä, verrattuna joko toiseen tai molempiin insuliinin ja muiden diabeteslääkkeiden yhdistelmään.

Tutkimuksen tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia GLP-1-agonistin, SGLT2-estäjän ja niiden yhdistelmän vaikutusta endoteelin toimintaan, valtimon jäykkyyteen, sentraalisiin hemodynaamisiin ominaisuuksiin ja vasemman kammion vääristymiin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski ja verrataan yhdistelmään. insuliinia ja muita diabeteslääkkeitä.

Materiaalit ja menetelmät :

A. Neljä tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavien potilaiden ryhmää, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski, tutkitaan ennen ja jälkeen 3 kuukauden hoidon:

• 40 potilasta hoidettiin GLP1-analogin ja SGLT2-estäjän ± metformiinin yhdistelmällä
• 40 potilasta, joita hoidettiin GLP-1-agonistilla toisena vaiheena metformiinin jälkeen
• 40 potilasta hoidettiin SGLT2-estäjillä toisena vaiheena metformiinin jälkeen
• 40 potilasta, joita hoidetaan insuliinin ja muiden diabeteslääkkeiden yhdistelmällä (metformiini - DPP4:n estäjät). Henkilöt jakautuvat tasaisesti iän, sukupuolen ja painoindeksin mukaan. Lisäksi poissuljetaan potilaat, jotka kärsivät munuaissairaudesta ja retinopatiasta.

B. Kaikille potilaille tehdään kaikukardiografinen tutkimus, jotta voidaan arvioida vasemman kammion ja eteisen sydänlihaksen kokonaisvaltainen pituussuuntainen rasitus (GLS) sekä vasemman kammion vääntyminen ja irtikierto pilkkujäljityskuvauksen avulla. Lisäksi pulssiaallon nopeus (PWV , mitattuna m/s), pulssiaallon lisäysindeksi [AIx %, joka lasketaan kaavalla (P2-P1)/PP x 100, jossa P1 tarkoittaa huippusystolista painetta, P2 on toiselle huippusystoliselle paineelle, joka johtuu aaltoheijastuksesta ja PP tarkoittaa pulssinpainetta ], keskussystolista verenpainetta (SBPao, mitattuna mm Hg) ja keskuspulssin painetta (PPao, mitattuna) Arteriographilla, Mobilographilla ja Compliorilla sekä perfusoidulla raja-alueella ( PBR) kielenalaisista verisuonista (kooltaan 5–25 μm) käyttämällä korkearesoluutioista erikoislinssiä Sideview Darkfield Imaging -tekniikalla (Microscan, Glucockeck). PBR koostuu soluttomasta tilasta, joka muodostuu punasolujen erotuksesta plasmasta endoteelin glykokaliksin pinnalla. Lisääntyneen PBR:n katsotaan olevan tarkka indikaattori endoteelin glykokaliksin paksuuden pienenemisestä, joka johtuu plasman tunkeutumisesta glykokaliksiin.

Μalndialdehydi (MDA), proteiinikarbolaatit (PC) hapettumiskuormitusmarkkereina, veren glukoosi, glykosyloitu hemoglobiini HbA1c ja täysi lipideeminen profiili mitataan ennen ja jälkeen 3 kuukauden hoidon.

Tutkimus suoritetaan Attikon-sairaalan Ateenan yliopiston 2. kardiologian osaston angiologisessa laboratoriossa.

C. Tulosten tilastollista analyysiä varten kunkin toimenpiteen merkitsevyys mitataan t-testillä ja neljää ryhmää verrataan ANOVA:lla (post-hoc-vertailut Bonferroni-korjauksella). Ei-parametrisiä testejä käytetään ei-Gaussin jakaumille. Jokaiseen ryhmään tulisi sisällyttää 40 henkilöä, jotta tulokset olisivat tilastollisesti merkittäviä. Aiemmassa tutkimuksessa sydämen vasemman kammion globaali pitkittäinen jännitys osoitti normaalijakaumaa keskihajonnan ollessa 10. Todellinen ero keskimääräisessä vasemman kammion sydänlihaksen vääristymässä interventioryhmän (GLP-1-agonisti yhdistettynä SGLT2-estäjään) ja kontrolliryhmän (insuliinin ja muiden diabeteslääkkeiden yhdistelmä) välillä, joka on -6,344 % tai 6,344 %, lasketaan todennäköisyys 0,8. Tyypin I virheen todennäköisyys, jos nollahypoteesi on, että keskimääräinen ero kahden ryhmän välillä on yhtä suuri, on yhtä suuri kuin 0,05.

Merkitys/tulevaisuuden näkymät:

Tämän tutkimuksen odotetaan auttavan ymmärtämään paremmin GLP-1-agonistin, SGLT2-estäjän ja niiden yhdistelmän kardiovaskulaarisia etuja tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla. Lisäksi tutkijan tulosten osuus kliinisellä tasolla voisi olla sellaisten uusien lääkehoitojen käyttö, jotka vähentävät sekä mikrovaskulaarisia komplikaatioita vähentämällä glykemiaa että makrovaskulaarisia komplikaatioita (sydäninfarkti, aivohalvaus, kardiovaskulaarinen kuolleisuus) ensimmäisenä hoitolinjana potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, jolla on korkea kardiovaskulaarinen riski.