El efecto cardiovascular del agonista de GLP-1, el inhibidor de SGLT2 y su combinación

La tolerancia alterada a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es multifactorial e incluye disfunción no solo de las células β del páncreas, el hígado y los músculos, sino también del tejido adiposo, el tracto gastrointestinal, los riñones, las células α del páncreas y el cerebro. . Por lo tanto, es probable que el uso de fármacos que actúen sobre múltiples aspectos de la fisiopatología de la diabetes tenga efectos beneficiosos sobre el control glucémico y el resultado de los pacientes. Además de las muchas posibles causas de la desregulación de la glucosa, las personas con diabetes tipo 2 tienen comorbilidades. como la hipertensión, la hiperlipidemia y la obesidad, lo que resulta en un aumento del riesgo cardiovascular. Es necesario un tratamiento óptimo de la hiperglucemia y los factores de riesgo cardiovascular para reducir los eventos adversos. Aunque el enfoque inicial es la modificación de los factores dietéticos (actividad física, dieta, abandono del hábito tabáquico), la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2 conduce finalmente al uso de múltiples terapias. Las pautas para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 con HbA1c elevada son terapia inicial de combinación doble o combinación triple si no se logra el control glucémico después de 3 meses. Aunque la insulina generalmente se incluye en tales combinaciones, se requieren opciones de tratamiento adicionales para pacientes con HbA1c alta que también necesitan perder peso y evitar la hipoglucemia. Es probable que el resultado de los pacientes pueda mejorarse mediante el uso de medicamentos dirigidos a diferentes aspectos de la enfermedad (glucemia, peso corporal, presión arterial, lípidos).

Durante la última década, se han agregado dos clases de fármacos antidiabéticos para la pérdida de peso, la mejora de los factores de riesgo cardiovascular y un bajo riesgo de hipoglucemia: los agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1, péptido similar al glucagón-1) y los inhibidores del sodio glucosa subtipo 2 (SGLT2, cotransportadores de sodio-glucosa). Estudios recientes han demostrado que estos dos fármacos tienen efectos cardioprotectores posiblemente a través de diferentes mecanismos de acción, mientras que sus efectos mecánicos, farmacológicos y clínicos complementarios hacen que su combinación (además de la metformina) sea potencialmente beneficiosa en pacientes con diabetes tipo 2. En concreto, los inhibidores de SGLT2 manifiestan su actividad cardioprotectora mejorando los parámetros hemodinámicos, mientras que los agonistas de GLP-1 a través de mecanismos antiaterógenos/antiinflamatorios.

El aumento de la rigidez arterial con el aumento asociado en el rango de las ondas de presión reflejadas determina no sólo el aumento de la presión sistólica sino también la tasa de aumento que depende de la edad. Los niveles elevados de presión del pulso (índice aterosclerótico indirecto) y la velocidad de la onda del pulso (PWV), una medida confiable de la rigidez arterial, predicen futuros eventos cardiovasculares. La disfunción endotelial se asocia con la presencia de aterosclerosis y también se considera un indicador de los cambios tempranos que la preceden. El papel de la alteración de la función endotelial de las grandes arterias parece ser significativo en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. El glucocáliz endotelial es una capa de glucoproteína que cubre la superficie de las células endoteliales y regula la permeabilidad de la pared arterial y la interacción de las células endoteliales con las células sanguíneas circulantes. Los estímulos inflamatorios o aterogénicos, como la hiperglucemia, provocan un trastorno del glucocáliz y una mayor sensibilidad vascular a otros estímulos aterogénicos. El ultrasonido bidimensional speckle tracking permite una estimación precisa de la distorsión del ventrículo izquierdo, que está alterada en los diabéticos en relación con los sujetos sanos.

Hipótesis del estudio propuesto:

La función endotelial, la rigidez arterial y la distorsión del ventrículo izquierdo mejoran en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular tratados con agonista de GLP-1 e inhibidor de SGLT2 en comparación con una o ambas combinaciones de insulina y otros comprimidos antidiabéticos.

Objetivo del estudio:

El objetivo de este estudio es investigar el efecto del agonista GLP-1, el inhibidor SGLT2 y su combinación sobre la función endotelial, la rigidez arterial, las características hemodinámicas centrales y la distorsión ventricular izquierda en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y en comparación con la combinación de insulina y otros comprimidos antidiabéticos.

Materiales y métodos :

A. Se estudiarán cuatro grupos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo cardiovascular antes y después de 3 meses de tratamiento:

• 40 pacientes tratados con una combinación de análogo de GLP1 e inhibidor de SGLT2 ± metformina
• 40 pacientes tratados con agonista GLP-1 como segundo escalón tras metformina
• 40 pacientes tratados con inhibidor de SGLT2 como segundo escalón tras metformina
• 40 pacientes tratados con una combinación de insulina y otros agentes antidiabéticos (metformina - inhibidores de DPP4) Los individuos serán distribuidos equitativamente en cuanto a edad, sexo e índice de masa corporal. Además, se excluyen los pacientes que padecían enfermedad renal y retinopatía.

B. Todos los pacientes serán sometidos a un estudio ecocardiográfico para estimar la tensión longitudinal global (GLS) total del miocardio auricular y del ventrículo izquierdo, así como la torsión-destorsión del ventrículo izquierdo utilizando imágenes de seguimiento de manchas. Además, la velocidad de la onda del pulso (PWV , medida en m/s), el índice de aumento de la onda del pulso [AIx %, que se calcula mediante la fórmula (P2-P1)/PP x 100, donde P1 representa la presión sistólica máxima, P2 representa para el segundo pico de presión sistólica debido a la reflexión de la onda y PP significa Pulse Pressure [Presión del pulso], presión arterial sistólica central (SBPao, medida en mm Hg) y presión del pulso central (PPao, medida) con Arteriograph, Mobilograph y Complior, y región límite perfundida ( PBR) de vasos sublinguales (de 5 a 25 μm de tamaño) utilizando una lente especial de alta resolución con la técnica Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucockeck). PBR consiste en el espacio libre de células que se forma a partir de la separación de los glóbulos rojos del plasma en la superficie del glucocáliz endotelial. El aumento de PBR se considera un indicador preciso de la reducción del grosor del glucocáliz endotelial debido a la penetración del plasma en el glucocáliz.

Se medirá antes y después de 3 meses de tratamiento el malondialdehído (MDA), carbolatos de proteínas (PC) como marcadores de carga de oxidación, glucosa en sangre, hemoglobina glicosilada HbA1c y un perfil lipídico completo.

El examen se llevará a cabo en el Laboratorio de Angiología del 2º Departamento de Cardiología de la Universidad de Atenas en el Hospital "Attikon".

C. Para el análisis estadístico de los resultados, se medirá la significación de cada intervención mediante t-test y se compararán los 4 grupos mediante ANOVA (comparaciones post-hoc con corrección de Bonferroni). Se utilizarán pruebas no paramétricas para distribuciones no gaussianas. Deben incluirse cuarenta individuos en cada grupo para que los resultados sean estadísticamente significativos. En un estudio previo, el strain longitudinal global miocárdico del ventrículo izquierdo mostró una distribución normal con una desviación estándar de 10. Se calculará una diferencia real en la distorsión miocárdica media del ventrículo izquierdo entre el grupo de intervención (agonista de GLP-1 combinado con inhibidor de SGLT2) y uno de control (combinación de insulina y otros comprimidos antidiabéticos) que se calcula en -6,344 % o 6,344 % con probabilidad 0.8. La probabilidad de cometer un error tipo I si la hipótesis nula es que la diferencia de medias entre los dos grupos es igual, es equivalente a 0,05.

Importancia/perspectivas futuras:

Se espera que este estudio abra los horizontes de una mejor comprensión de los beneficios cardiovasculares del agonista de GLP-1, el inhibidor de SGLT2 y su combinación en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, la contribución de los resultados del investigador, a nivel clínico, podría ser el uso de nuevas terapias farmacológicas que reduzcan tanto las complicaciones microvasculares al reducir la glucemia como las complicaciones macrovasculares (infarto de miocardio, ictus, mortalidad cardiovascular) como primera línea de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.