Сердечно-сосудистый эффект агониста GLP-1, ингибитора SGLT2 и их комбинации

Нарушение толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа носит многофакторный характер и включает дисфункцию не только β-клеток поджелудочной железы, печени и мышц, но и жировой ткани, желудочно-кишечного тракта, почек, α-клеток поджелудочной железы и головного мозга. . Таким образом, вполне вероятно, что использование препаратов, воздействующих на несколько аспектов патофизиологии диабета, будет иметь благотворное влияние на гликемический контроль и исходы у пациентов. такие как гипертония, гиперлипидемия и ожирение, приводящие к повышенному сердечно-сосудистому риску. Оптимальное лечение гипергликемии и сердечно-сосудистых факторов риска необходимо для уменьшения нежелательных явлений. Хотя первоначальным подходом является модификация диетических факторов (физическая активность, диета, отказ от курения), прогрессирующий характер диабета 2 типа в конечном итоге приводит к использованию нескольких методов лечения. Рекомендации по лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким уровнем HbA1c: начальная двойная комбинированная терапия или тройная терапия, если гликемический контроль не достигается через 3 мес. Хотя в такие комбинации обычно включают инсулин, для пациентов с высоким уровнем HbA1c, которым также необходимо снизить вес и избежать гипогликемии, требуются дополнительные варианты лечения. Вполне вероятно, что результаты лечения пациентов можно было бы улучшить, используя препараты, воздействующие на различные аспекты заболевания (гликемия, масса тела, артериальное давление, липиды).

За последнее десятилетие к снижению веса, улучшению факторов сердечно-сосудистого риска и снижению риска гипогликемии добавились два класса противодиабетических препаратов: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1, глюкагоноподобный пептид-1) и ингибиторы глюкагоноподобного пептида-1. подтип 2 глюкозы натрия (SGLT2, котранспортеры натрия-глюкозы). Недавние исследования показали, что эти два препарата обладают кардиопротекторным эффектом, возможно, за счет различных механизмов действия, в то время как их взаимодополняющие механические, фармакологические и клинические эффекты делают их комбинацию (в дополнение к метформину) потенциально полезной для пациентов с диабетом 2 типа. В частности, ингибиторы SGLT2 проявляют свою кардиопротекторную активность за счет улучшения показателей гемодинамики, тогда как агонисты GLP-1 через антиатерогенные/противовоспалительные механизмы.

Повышенная жесткость артерий с сопутствующим увеличением диапазона отраженных волн давления определяет не только увеличение систолического давления, но и скорость его увеличения, которая зависит от возраста. Повышенные уровни пульсового давления (косвенный атеросклеротический индекс) и скорости пульсовой волны (СПВ), надежные показатели жесткости артерий, позволяют прогнозировать будущие сердечно-сосудистые события. Эндотелиальная дисфункция связана с наличием атеросклероза, а также рассматривается как показатель предшествующих ему ранних изменений. Роль нарушения эндотелиальной функции крупных артерий представляется значимой в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелиальный гликокаликс представляет собой гликопротеиновый слой, покрывающий поверхность эндотелиальных клеток и регулирующий проницаемость артериальной стенки и взаимодействие эндотелиальных клеток с циркулирующими клетками крови. Воспалительные или атерогенные стимулы, такие как гипергликемия, приводят к нарушению глюкокаликса и повышению чувствительности сосудов к дальнейшим атерогенным стимулам. Двумерное УЗИ с отслеживанием спеклов позволяет точно оценить искажение левого желудочка, которое нарушено у диабетиков, по сравнению со здоровыми людьми.

Гипотеза предлагаемого исследования:

Эндотелиальная функция, жесткость артерий и деформация левого желудочка улучшаются у пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском, получающих лечение агонистом GLP-1 и ингибитором SGLT2, по сравнению с одной или обеими комбинациями инсулина и других противодиабетических таблеток.

Цель исследования:

Целью данного исследования является изучение влияния агониста ГПП-1, ингибитора SGLT2 и их комбинации на функцию эндотелия, жесткость артерий, центральные гемодинамические характеристики и деформацию левого желудочка у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском и по сравнению с комбинацией инсулина и других противодиабетических таблеток.

Материалы и методы :

А. Будут исследованы четыре группы пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском до и после 3 месяцев лечения:

• 40 пациентов, получавших комбинацию аналога GLP1 и ингибитора SGLT2 ± метформин.
• 40 пациентов, получавших агонист ГПП-1 в качестве второго шага после метформина
• 40 пациентов, получавших ингибитор SGLT2 в качестве второго шага после метформина
• 40 пациентов, которых лечили комбинацией инсулина и других противодиабетических средств (метформин - ингибиторы ДПП-4). Индивидуумы будут равномерно распределены по возрасту, полу и индексу массы тела. Кроме того, исключаются пациенты, страдающие заболеваниями почек и ретинопатией.

B. Все пациенты будут подвергнуты эхокардиографическому исследованию, чтобы оценить общую продольную деформацию миокарда левого желудочка и предсердия (GLS), а также скручивание-раскручивание левого желудочка с использованием визуализации спекл-трекинга. Кроме того, скорость пульсовой волны (СПВ, измеряется в м/с), индекс аугментации пульсовой волны [AIx %, который рассчитывается по формуле (P2-P1)/PP x 100, где P1 — пиковое систолическое давление, P2 — пиковое систолическое давление, для второго пикового систолического давления из-за отражения волны, а PP означает пульсовое давление], центральное систолическое кровяное давление (SBPao, измеренное в мм рт.ст.) и центральное пульсовое давление (PPao, измеренное) с помощью Arteriograph, Mobilograph и Complior, а также перфузируемую граничную область ( PBR) подъязычных сосудов (размером 5-25 мкм) с использованием специальной линзы высокого разрешения с технологией Sideview Darkfield Imaging (Microscan, Glucockeck). PBR представляет собой бесклеточное пространство, которое образуется в результате отделения эритроцитов от плазмы на поверхности эндотелиального гликокаликса. Увеличение PBR считается точным индикатором уменьшения толщины эндотелиального гликокаликса из-за проникновения плазмы в гликокаликс.

Μалондиальдегид (MDA), протеиновые карболаты (PC) в качестве маркеров окислительной нагрузки, уровень глюкозы в крови, гликозилированный гемоглобин HbA1c и полный липидемический профиль будут измеряться до и после 3 месяцев лечения.

Обследование будет проводиться в ангиологической лаборатории 2-го отделения кардиологии Афинского университета в больнице «Аттикон».

C. Для статистического анализа результатов значимость каждого вмешательства будет измеряться с помощью t-критерия, и 4 группы будут сравниваться с помощью ANOVA (постфактум сравнения с поправкой Бонферрони). Для негауссовых распределений будут использоваться непараметрические тесты. В каждую группу следует включить сорок человек, чтобы результаты были статистически значимыми. В предыдущем исследовании глобальная продольная деформация миокарда левого желудочка показала нормальное распределение со стандартным отклонением 10. Истинная разница в среднем искажении миокарда левого желудочка между группой вмешательства (агонист ГПП-1 в сочетании с ингибитором SGLT2) и контрольной группой (комбинация инсулина и других противодиабетических таблеток), рассчитанная как -6,344% или 6,344%, будет рассчитана с помощью вероятность 0,8. Вероятность ошибки I рода, если нулевая гипотеза состоит в том, что средняя разница между двумя группами равна, эквивалентна 0,05.

Значение/перспективы:

Ожидается, что это исследование откроет горизонты для лучшего понимания сердечно-сосудистых преимуществ агониста GLP-1, ингибитора SGLT2 и их комбинации у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Более того, вклад результатов исследователя на клиническом уровне может заключаться в использовании новых лекарственных препаратов, которые уменьшают как микрососудистые осложнения за счет снижения гликемии, так и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность) в качестве первой линии лечения у пациентов с сахарный диабет 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.