シスプラチンに不適格な患者の転移性または局所進行性尿路上皮がんにおける単剤としてのアベルマブ。 ARIES研究 (ARIES)
シスプラチン不適合患者の転移性または局所進行尿路上皮がんにおける単剤としてのアベルマブ
これは、シスプラチンベースの化学療法に適さないと考えられる転移性または局所進行性尿路上皮がん患者におけるアベルマブ（MSB0010718C）の活性を評価するための単群、非盲検、第II相試験であり、Good Clinical Practicesに準拠して実施されます。
これらの特徴の少なくとも 1 つが存在する場合、シスプラチン不適格患者が定義されます。
- ECOG パフォーマンス ステータス = 2;
- クレアチニンクリアランス < 60 ml/分;
- グレード2以下の末梢神経障害または難聴;
- -病気の進行の6か月前の補助目的のシスプラチンによる以前の治療。
調査の概要
詳細な説明
各被験者は、被験者がインフォームド コンセント フォーム (ICF) に署名した時点から、最終的な連絡先まで治験に参加します。 28 日間のスクリーニング段階の後、各被験者は治療を受けます。 試験中の治療は、疾患の進行が治験責任医師/施設の放射線科医によって確認されるまで、容認できない有害事象、さらなる治療の実施を妨げる併発疾患、治験責任医師による被験者の中止の決定、被験者の離脱同意、被験者の妊娠、コンプライアンス違反が確認されるまで継続されます。試験的治療または手続きの要件、または管理上の理由で。
研究治療は、医師の裁量で疾患の放射線学的進行後、および疾患の放射線学的進行にもかかわらず、症状の改善または新しい症状ではないことが患者によって報告された場合に継続することができる.
完全奏効を達成した被験者は、治療を継続する基準を満たしていれば、治験治療の中止を検討してもよい。
遅発性免疫関連毒性の潜在的リスクを考慮した治療終了後、アベルマブ投与の最終投与後 90 日まで安全性の追跡調査を実施する必要があります。
最後の治験薬投与後 30 日を超える延長された安全性追跡調査は、施設訪問または電話のいずれかを介して実施でき、電話中に懸念が指摘された場合に備えて、その後の施設訪問が要求されます。
病気の進行以外の理由で中止した被験者は、病気の進行が治験責任医師/施設の放射線科医によって確認されるまで、病気の進行が確認されるまで、12週間ごとに治療後のフォローアップを受けます。ファローアップ。 すべての被験者は、死亡、同意の撤回、または試験の終了まで、12週間ごとに全生存について電話で追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bari、イタリア、70124
- Istituto Tumori "Giovanni Paolo II" IRCCS Ospedale Oncologico di Bari
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Bergamo、イタリア、24127
- Asst Papa Giovanni Xxiii
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Fano、イタリア、60132
- Ospedale Santa Croce - A.O. Ospedali Riuniti Marche Nord
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Genova、イタリア、16132
- IRCCS Ospedale Policlinico San Martino
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Macerata、イタリア、62100
- Ospedale di Macerata - ASUR - Area Vasta N°3
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Milano、イタリア、20141
- Istituto Europeo di Oncologia
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Milano、イタリア、20162
- Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
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Napoli、イタリア、80131
- INT- IRCCS - Foundation G. Pascale
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Orbassano、イタリア、10043
- AOU San Luigi Gonzaga
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Parma、イタリア、43126
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma
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Pavia、イタリア、27100
- Fondazione Salvatore Maugeri
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Pesaro、イタリア、61121
- A.O. Ospedali Riuniti Marche Nord
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Pisa、イタリア、56126
- Azienda Ospedalieo-Universitaria Pisana
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Reggio Emilia、イタリア、42123
- Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia
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Roma、イタリア、00168
- Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS
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Roma、イタリア、00128
- Policlinico Universitario Campus Bio Medico
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Taormina、イタリア、98039
- Ospedale "S. Vincenzo" di Taormina
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Terni、イタリア、05100
- Azienda Ospedaliera Santa Maria
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Udine、イタリア、33010
- Presidio Ospedaliero "Santa Maria Della Misericordia" Di Udine Sede Di Udine
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Verona、イタリア、37126
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Trento
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Vicenza、イタリア、36100
- ULSS 8 Berica- Ospedale San Bortolo di Vicenza
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
• 治験のための書面によるインフォームドコンセントを理解し、喜んで署名することができる。 研究固有の手順の前にインフォームド コンセントを取得します。
- -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上の男性または女性患者である。
- -腎盂、尿管、膀胱、または尿道の尿路上皮がんの組織学的または細胞学的に確認された診断を受けている。 移行細胞および混合移行細胞/非移行細胞の両方の組織型が許可されますが、移行細胞癌が優勢な組織型でなければなりません。 尿路の非尿路上皮がんの被験者は許可されていません。
- -固形腫瘍基準における応答評価基準（RECIST）、バージョン1.1に従って、測定可能または測定不可能な疾患を有する。
- -アーカイブされた腫瘍生検の腫瘍細胞でPD-L1の免疫組織化学的発現が5％以上ある。
- -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スケールでパフォーマンス ステータスが 2 以下であることが、治療開始前の 10 日以内に評価された。
- 少なくとも6か月の平均余命があります。
- -出産の可能性のある女性被験者と男性は、適切な避妊を使用することに同意する必要があります インフォームドコンセントフォームに署名してから、最後の治験薬投与から少なくとも3か月後まで。 治験責任医師または指定された協力者は、被験者に適切な避妊を達成する方法を助言するよう求められます。 妊娠のリスクが存在する場合、研究全体および最後のアベルマブ治療投与後少なくとも30日間、男性と女性の両方の被験者に対する非常に効果的な避妊。 適切な避妊は、標準的なケアに従って医学的に推奨される方法（または方法の組み合わせ）として研究で定義されています。
- これらの特性の少なくとも 1 つが存在する場合に定義されるシスプラチン不適合基準を尊重します。
- 1. ECOG-パフォーマンスステータス = 2;
- クレアチニンクリアランス < 60 ml/分;
- グレード2以下の末梢神経障害または難聴;
-病気の進行の6か月前の補助目的のシスプラチンによる以前の治療。
• 治療の研究開始から 7 日以内に実施された以下の実験室要件によって評価される、適切な骨髄、肝臓、および腎機能を示します。
- -絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L、血小板数≧100×109/L、およびヘモグロビン≧9g/dL（輸血された可能性があります）;
- 総ビリルビン≤1∙5×正常上限（ULN）;または総ビリルビンレベルが1.5xULNを超える被験者の直接ビリルビン<ULN;
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、レベル≤2.5×ULNまたはASTおよびALTレベル≤5×ULN（肝臓への転移性疾患が記録されている被験者の場合）;
- 国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1∙5×ULN。 ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている被験者は、凝固パラメータの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。 INR と PTT が安定するまで、少なくとも週 1 回の評価の綿密なモニタリングが、地域の標準治療で定義されている投与前の測定値に基づいて実行されます。
- 血小板数≧100.000/mm3、 ヘモグロビン >9 g/dl、絶対好中球数 >1.500/mm3;
- -アルカリホスファターゼ限界≤2∙5×ULN（肝転移のある患者の場合は≤5×ULN）。
- -Cockcroft-Gault式（または現地の機関標準法）による推定クレアチニンクリアランス≥30 mL / min;
- 妊娠検査：出産の可能性のある女性のスクリーニングでの血清または尿妊娠検査が陰性。
除外基準:
• 治癒を目的とした局所療法に適した疾患を患っている。
- -アベルマブによる前治療を受けています。
- -抗PD-1または抗PD-L1剤、または別の共抑制性T細胞受容体（例： CTLA-4、OX-40、CD137)。
- -モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏反応を含む、治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v 5.0グレード≧3）。
- -転移性または局所進行性尿路上皮がんの以前の治療を受けています。
- -進行中または積極的な治療を必要とする既知の以前または同時の悪性腫瘍があり、無作為化前の5年以内に原発部位または組織学が尿路上皮がんとは異なります。
例外は、上皮内子宮頸がんまたは皮膚の基底細胞がん、治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮がんです。 膀胱癌のための膀胱前立腺切除術の後に偶発的に同定された前立腺癌の病歴は、次の基準が満たされている場合に許容されます。
- ステージ T2N0M0 以下。
- -グリーソンスコア≤6、
PSA 検出不能。
- -治験薬の開始前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷がある
以下のように定義される活動性の心疾患がある：
- -研究療法の最初の日から6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症。
- -重篤な心室性不整脈（すなわち、心室頻脈または心室細動）、高度の房室ブロック、または抗不整脈薬を必要とするその他の心不整脈の病歴（抗不整脈薬で十分に制御されている心房細動を除く）; QT間隔延長の歴史。
- -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII以上のうっ血性心不全、または左心室駆出率が40％未満。
- コントロールされていない高血圧がある（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧> 150 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg）
- -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベントがある 治験薬の開始前の4か月以内。
- -以前の治療に関連する持続的な毒性（NCI CTCAE v。5.0グレード> 1）;ただし、脱毛症、感覚神経障害グレード ≤ 2、または治験責任医師の判断に基づく安全上のリスクを構成しないその他のグレード ≤ 2 は許容されます
- -全身療法を必要とするNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI-CTCAE）バージョン5.0グレード2よりも高い活動性感染症。
- -HIV陽性または既知の後天性免疫不全症候群の検査の既知の歴史。
- -スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（抗HCV抗体スクリーニング検査が陽性の場合は、HBV表面抗原またはHCV RNAが陽性）。
- 薬を必要とする発作性障害があります。
- 不活化ワクチンの投与を除いて、アベルマブの初回投与から4週間以内および治験中のワクチン接種は禁止されています
- -症状のある転移性中枢神経系（CNS）および/または髄膜腫瘍が知られています。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（患者は根治的治療から2か月以上であり、研究への参加から4週間以内に画像検査が陰性であり、臨床的に安定しています-神経学的症状はベースラインに戻りました-に関して試験登録時の腫瘍）。 また、患者は急性ステロイド療法または漸減を受けていてはなりません（X線検査のスクリーニングの前後1か月間用量が安定している場合、慢性ステロイド療法は許容されます）。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
- 同種臓器移植歴あり。
- -出血素因の証拠または歴史があります。 -治験薬の開始から4週間以内のCTCAEグレード3以上の出血または出血イベント。
- 治癒していない傷、潰瘍、または骨折がある。
- -血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全があります。
- -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内。 コルチコステロイドの生理学的用量の使用は、スポンサーとの協議後に承認される場合があります。
- -免疫刺激剤を受けると悪化する可能性のある活動性の自己免疫疾患。 -I型糖尿病、白斑、乾癬、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は適格です。
- 以下を除いて、免疫抑制剤の現在の使用：鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例えば、関節内注射）; b. -生理的用量の全身性コルチコステロイド ≤ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物; c. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
- -NCI-CTCAEバージョン5.0グレード1以上の脱水。同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
- 治癒しない傷、潰瘍、または骨折。
- 免疫性大腸炎、炎症性腸疾患、免疫性肺炎、肺線維症を含むその他の深刻な急性または慢性の病状、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態;または研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする可能性のある実験室の異常。
- -患者の研究への参加または研究結果の評価を妨げる可能性のある物質乱用または医学的、心理的、または社会的状態の病歴があります。
- -不安定な、または患者の安全と研究における彼または彼女のコンプライアンスを危険にさらす可能性のある病気または病状があります。
- -インフォームドコンセントの時点で進行中の徴候と症状を伴う間質性肺疾患があります。
- -妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している 試験の予測期間内に、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：アベルマブアーム
患者は、標準用量 10 mg/kg のアベルマブを 2 週間に 1 回（Q2W）、1 時間の静脈内注入として投与されます。
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患者は、2週間に1回（Q2W）、1時間の静脈内注入として10 mg / kgの標準用量でアベルマブを受け取ります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有効性エンドポイント
時間枠：2年
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この研究は、シスプラチンベースの化学療法に適格でない転移性または局所進行PD-L1陽性尿路上皮がん患者におけるアベルマブの抗腫瘍効果を評価することを目的としています。 全生存期間 (OS) は、抗腫瘍免疫療法の有効性を実証するための最良のエンドポイントです。 OS は、試験への登録から死亡日までの時間 (原因は問わない) として定義されます。 生存している患者の生存時間は、患者が生存している、またはフォローアップできなくなったことが判明した最後の日付で打ち切られます。 被験者の状態は、治療中は 2 週間ごとに追跡され、その後は 3 か月ごとに追跡されます。 |
2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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無増悪生存期間中央値 (mPFS)
時間枠：18ヶ月
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• mPFS: RECIST バージョン 1.1 基準に従って、試験登録日 (アベルマブの初回投与) から X 線検査で進行または死亡が記録された日まで計算されます。 PFS の一次分析は、RECIST 1.1 基準を使用した研究者の評価に基づきます。 |
18ヶ月
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客観的奏効率 (ORR)
時間枠：18ヶ月
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• ORR: RECIST バージョン 1.1 基準に従って完全奏効 (CR) または部分奏効 (PR) として定義され、治験責任医師の評価によって決定され、治験薬の開始から X 線検査による疾患の進行が記録されるまでに得られます。 最初の試験放射線画像評価は、試験治療の初回投与後 8 週間 (± 7 日) に実施され、その後 12 週間 (± 7 日) ごとに、または臨床的に示される場合はより頻繁に実施されます。 PR は、ベースラインの SOPD と比較して、指標病変の直径の積の合計 (SOPD) が 30% 以上減少し、進行性疾患 (PD) の証拠がないものです。 |
18ヶ月
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安全性エンドポイント
時間枠：2年
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一次安全性分析は、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 基準で定義されている毒性を経験した被験者に基づいて行われます。
安全性は、重大な有害事象（SAE）および臨床的に関心のある事象（ECI）を含む、アベルマブを受けた被験者が経験した毒性およびグレードを定量化することによって評価されます。
安全性は、NCI CTCAE バージョン 5.0 に従って、報告された有害事象 (AE) によって評価されます。
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2年
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患者報告アウトカム (PRO)
時間枠：2年
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この研究は、EuroQoL EQ-5D によって評価された生活の質を評価することを目的としています。
eEuroQol-5D (eEQ-5D) は、健康転帰の尺度として使用するための標準化された機器です。
eEQ-5D は、医療ユーティリティや QALY の開発を含む経済モデルや分析に使用するデータを提供します。
このツールの 5 つの健康状態の次元には、可動性、セルフケア、通常の活動、痛み/不快感、不安/抑うつが含まれます。
各次元は、1 (非常に問題がある) から 3 (問題なし) までの 3 段階で評価されます。
eEQ-5D には、評価時に患者が自分の一般的な健康状態を評価する、段階的 (0 ～ 100) の垂直視覚アナログ スケールも含まれています。
eEQ-5D は、サイクル 1 から開始して治療中止後 30 日まで、研究フローチャートに指定されているさまざまな時点で完了する必要があります。
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2年
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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探索目的
時間枠：2年
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探索的分析では、シスプラチンベースの化学療法に適格ではなく、アベルマブで治療された再発/進行性転移性尿路上皮がんの被験者の腫瘍組織サンプルにおけるPD1 / PD-L1の免疫組織化学的発現の予測的/予後的役割を評価します。
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2年
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協力者と研究者
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一般刊行物
- Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002 Aug;8(8):793-800. doi: 10.1038/nm730. Epub 2002 Jun 24. Erratum In: Nat Med 2002 Sep;8(9):1039.
- Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF. PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells. Cancer Res. 2004 Feb 1;64(3):1140-5. doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3259.
- Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992 Nov;11(11):3887-95. doi: 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x.
- Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996 May;8(5):765-72. doi: 10.1093/intimm/8.5.765.
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