Avelumab als Einzelwirkstoff bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Urothelkarzinom bei Patienten, die für Cisplatin ungeeignet sind. Die ARIES-Studie (ARIES)

Einschlusskriterien:

• • In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren eingeholt.

  • Seien Sie ein männlicher oder weiblicher Patient, der am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt ist.
  • Haben Sie eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von Urothelkrebs des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre. Sowohl Übergangszell- als auch gemischte Übergangszell-/Nicht-Übergangszell-Histologien sind zulässig, aber das Übergangszellkarzinom muss die vorherrschende Histologie sein. Personen mit nicht-urothelialen Karzinomen der Harnwege sind nicht zugelassen.
  • Haben Sie eine messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-Kriterien (RECIST), Version 1.1.
  • Haben eine immunhistochemische Expression von PD-L1 ≥ 5 % auf Tumorzellen in archivierten Tumorbiopsien.
  • Haben Sie einen Leistungsstatus von ≤2 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), wie innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn bewertet.
  • Haben Sie eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, seit Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Testperson zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Hochwirksame Empfängnisverhütung für männliche und weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung der Avelumab-Behandlung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Angemessene Empfängnisverhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard definiert.
  • Beachten Sie die Cisplatin-Unfit-Kriterien, die definiert sind, wenn mindestens eines dieser Merkmale vorhanden ist:
• 1. ECOG-Leistungsstatus = 2;
• Kreatinin-Clearance < 60 ml/min;
• Grad 2 oder schlechter periphere Neuropathie oder Hörverlust;

• Vorherige Behandlung mit Cisplatin zur adjuvanten Absicht in sechs Monaten vor dem Fortschreiten der Krankheit.

  • Nachweis einer angemessenen Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein);
• Gesamtbilirubin ≤1∙5 × die obere Normgrenze (ULN); oder direktes Bilirubin < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN;
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), Spiegel ≤ 2,5 x ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 x ULN (für Patienten mit nachgewiesener Lebermetastasierung);
• International normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤1∙5 × ULN. Probanden, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, wenn keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie durch den lokalen Behandlungsstandard definiert;
• Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3, Hämoglobin >9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl >1.500/mm3;
• Grenzwert für alkalische Phosphatase ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode);
• Schwangerschaftstest: negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

• • Hat eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.

  • Hat eine vorherige Behandlung mit Avelumab erhalten.
  • Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v 5.0 Grad ≥ 3).
  • Hat eine vorherige Behandlung für metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Urothelkrebs erhalten.
  • Hat eine bekannte frühere oder gleichzeitige Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert und sich innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung in der primären Lokalisation oder Histologie von Urothelkrebs unterscheidet.

Ausnahmen Gebärmutterhalskrebs in situ oder Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut nach potenziell kurativer Therapie. Eine Vorgeschichte von Prostatakrebs, der zufällig nach einer Zystoprostatektomie bei Blasenkrebs festgestellt wurde, ist akzeptabel, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Stufe T2N0M0 oder niedriger;
• Gleason-Score ≤ 6,

• PSA nicht nachweisbar.

  • Hat einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation

  • Hat eine aktive Herzerkrankung, definiert als:

    1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Datum der Studientherapie.
    2. Anamnestisch schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird); Geschichte der Verlängerung des QT-Intervalls.
    3. Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %.
  • Hat unkontrollierten Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung)
  • Hat arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), Lungenembolie innerhalb von 4 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
  • Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
  • Aktive Infektion höher als Version 5.0 Grad 2 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
  • Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
  • Hat eine medikamentöse Anfallserkrankung.
  • Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
  • Hat bekannte symptomatische metastasierende Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder meningeale Tumoren. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (der Patient ist > 2 Monate von der endgültigen Therapie entfernt, hat eine negative Bildgebungsstudie innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt und ist klinisch stabil – alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt – in Bezug auf des Tumors zum Zeitpunkt des Studieneintritts). Außerdem darf sich der Patient keiner akuten Steroidtherapie oder Ausschleichen unterziehen (eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, vorausgesetzt, dass die Dosis für 1 Monat vor und nach radiologischen Screening-Untersuchungen stabil ist). Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
  • Hat eine Geschichte von Organallotransplantaten.
  • Hat Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Jede Blutung oder jedes Blutungsereignis von CTCAE-Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
  • Hat eine nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
  • Hat eine Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
  • Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
  • Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
  • Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
  • Dehydrierung von NCI-CTCAE Version 5.0 Grad 1 oder höher. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
  • Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankungen, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
  • Hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder medizinischen, psychologischen oder sozialen Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
  • Hat Krankheit oder medizinische Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit des Patienten und seine Compliance in der Studie gefährden könnten.
  • Hat eine interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
  • Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.