Awelumab jako pojedynczy lek w leczeniu raka urotelialnego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny. Badanie ARIES (ARIES)

Kryteria przyjęcia:

• • Być w stanie zrozumieć i być chętnym do podpisania pisemnej świadomej zgody na badanie. Świadoma zgoda uzyskana przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.

  • Być pacjentem płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
  • Mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka urotelialnego miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej. Dozwolone są zarówno histologie komórek przejściowych, jak i mieszane komórki przejściowe/nieprzejściowe, ale histologią dominującą musi być rak z komórek przejściowych. Osoby z rakiem dróg moczowych niezwiązanym z nabłonkiem dróg moczowych nie są dozwolone.
  • Mają mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST), wersja 1.1.
  • Mają immunohistochemiczną ekspresję PD-L1 ≥ 5% na komórkach nowotworowych w zarchiwizowanych biopsjach guza.
  • Mieć stan sprawności ≤2 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), oceniany w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  • Oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 6 miesięcy.
  • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o udzielenie pacjentce porady, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu awelumabu, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w badaniu jako dowolna medycznie zalecana metoda (lub kombinacja metod) zgodnie ze standardami opieki.
  • Przestrzegaj kryteriów niezdolności do cisplatyny, zdefiniowanych, jeśli występuje co najmniej jedna z tych cech:
• 1. Stan wydajności ECOG = 2;
• klirens kreatyniny < 60 ml/min;
• Neuropatia obwodowa lub utrata słuchu stopnia 2 lub gorszego;

• Wcześniejsze leczenie cisplatyną w celu leczenia uzupełniającego w ciągu sześciu miesięcy przed progresją choroby.

  • Wykazać odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, zgodnie z następującymi wymaganiami laboratoryjnymi przeprowadzonymi w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badanego leczenia:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona);
• Bilirubina całkowita ≤1∙5 × górna granica normy (GGN); lub bilirubina bezpośrednia < ULN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5xGGN;
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST), poziomy ≤ 2,5 × ULN lub poziomy AST i ALT ≤ 5 × ULN (u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby);
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1∙5 × GGN. Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, będą dopuszczeni do udziału, jeśli nie istnieją wcześniejsze dowody na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie przeprowadzane do czasu ustabilizowania się INR i PTT na podstawie pomiaru przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki;
• Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3, hemoglobina >9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofilów >1500/mm3;
• Limit fosfatazy alkalicznej ≤2∙5 × GGN (≤5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby).
• Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną);
• Test ciążowy: ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

• • Ma chorobę, która nadaje się do terapii miejscowej stosowanej z zamiarem wyleczenia.

  • Był wcześniej leczony awelumabem.
  • Był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub lekiem skierowanym na inny koinhibitor receptora limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v 5.0).
  • Otrzymał wcześniejsze leczenie raka urotelialnego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego.
  • Ma znany wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia i różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka urotelialnego w ciągu 5 lat przed randomizacją.

Wyjątki: rak szyjki macicy in situ lub rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej. Historia raka gruczołu krokowego, który został wykryty przypadkowo po cystoprostatektomii z powodu raka pęcherza moczowego, jest dopuszczalna, pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

• Stopień T2N0M0 lub niższy;
• Wynik Gleasona ≤ 6,

• PSA niewykrywalne.

  • Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

  • Ma czynną chorobę serca, zdefiniowaną jako:

    1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od pierwszego terminu leczenia w ramach badania.
    2. Wystąpienie poważnych arytmii komorowych (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór), bloku przedsionkowo-komorowego wysokiego stopnia lub innych arytmii serca wymagających leków antyarytmicznych (z wyjątkiem migotania przedsionków, które jest dobrze kontrolowane lekami antyarytmicznymi); historia wydłużenia odstępu QT.
    3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%.
  • Ma niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe krwi >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego)
  • Miał tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zatorowość płucna w ciągu 4 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
  • utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 5.0 Stopień > 1); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
  • Aktywna infekcja wyższa niż National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5.0 stopień 2 wymagająca leczenia systemowego.
  • Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
  • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
  • Ma napad padaczkowy wymagający leczenia.
  • Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
  • Ma znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub guzy opon mózgowo-rdzeniowych. Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (pacjent ma więcej niż 2 miesiące od ostatecznego leczenia, ma negatywny wynik badania obrazowego w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania i jest klinicznie stabilny – wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych – w odniesieniu do guza w momencie włączenia do badania). Ponadto pacjent nie może być poddawany ostrej sterydoterapii ani zmniejszania dawki (przewlekła steroidoterapia jest dopuszczalna pod warunkiem, że dawka jest stabilna przez 1 miesiąc przed i po przesiewowych badaniach radiologicznych). Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
  • Ma historię alloprzeszczepu narządu.
  • Ma dowody lub historię skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
  • Ma niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.
  • Ma niewydolność nerek wymagającą hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze Sponsorem.
  • Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
  • Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); B. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; C. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
  • Odwodnienie wg NCI-CTCAE wersja 5.0 stopnia 1 lub wyższego.Przed przeszczepem narządu, w tym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.
  • Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
  • Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
  • Ma historię nadużywania substancji lub warunków medycznych, psychologicznych lub społecznych, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
  • Ma chorobę lub warunki medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego zgodności z badaniem.
  • Ma śródmiąższową chorobę płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
  • Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.