Avelumab som enkeltstof ved metastatisk eller lokalt avanceret urothelial kræft hos patienter, der ikke er egnet til cisplatin. VÆDER-undersøgelsen (ARIES)

Inklusionskriterier:

• • Kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke til forsøget. Informeret samtykke opnået før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.

  • Vær mandlig eller kvindelig patient ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
  • Har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af urothelial cancer i nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret. Både overgangscelle- og blandede overgangs-/ikke-overgangscellehistologier er tilladt, men overgangscellekarcinom skal være den dominerende histologi. Personer med ikke-urothelial kræft i urinvejene er ikke tilladt.
  • Har målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors criteria (RECIST), version 1.1.
  • Har immunhistokemisk ekspression af PD-L1 ≥ 5 % på tumorceller i arkiverede tumorbiopsier.
  • Har en præstationsstatus på ≤2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale, som vurderet inden for 10 dage før behandlingsstart.
  • Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder.
  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention siden underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil mindst 3 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive forsøgspersonen, hvordan man opnår en passende prævention. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter sidste avelumab-behandling, hvis der er risiko for befrugtning. Tilstrækkelig prævention er i undersøgelsen defineret som enhver medicinsk anbefalet metode (eller kombination af metoder) i henhold til standarden for pleje.
  • Overhold kriterierne for Cisplatin-uegnet, defineret, hvis mindst én af disse egenskaber er til stede:
• 1. ECOG-Performance status = 2;
• Kreatininclearance < 60 ml/min;
• Grad 2 eller værre perifer neuropati eller høretab;

• Tidligere behandling med cisplatin til adjuverende formål i seks måneder før sygdommens progression.

  • Demonstrere tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion som vurderet af følgende laboratoriekrav udført inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelse af behandling:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, blodpladetal ≥ 100 × 109/L og hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet);
• Total bilirubin ≤1∙5 × den øvre normalgrænse (ULN); eller Direkte bilirubin < ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5xULN;
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST), niveauer ≤ 2,5 × ULN eller AST- og ALT-niveauer ≤ 5 x ULN (for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren);
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤1∙5 × ULN. Forsøgspersoner, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, hvis der ikke tidligere er tegn på en underliggende abnormitet i koagulationsparametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR og PTT er stabile baseret på en præ-dosis-måling som defineret af den lokale standard for pleje;
• Blodpladeantal ≥100.000/mm3, hæmoglobin >9 g/dl, absolut neutrofiltal >1.500/mm3;
• Alkalisk fosfatasegrænse ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN for patienter med levermetastaser).
• Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode);
• Graviditetstest: negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• • Har sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.

  • Har tidligere modtaget behandling med avelumab.
  • Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1- eller anti-PD-L1-middel eller med et middel rettet mod en anden co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v 5.0 Grade ≥ 3).
  • Har tidligere modtaget behandling for metastatisk eller lokalt fremskreden urotelkræft.
  • Har en kendt tidligere eller samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling og adskiller sig i primært sted eller histologi fra urothelial cancer inden for 5 år før randomisering.

Undtagelser livmoderhalskræft in situ eller basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. En historie med prostatacancer, der tilfældigt blev identificeret efter cystoprostatektomi for blærekræft, er acceptabel, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

• Trin T2N0M0 eller lavere;
• Gleason score ≤ 6,

• PSA uopdagelig.

  • Har større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af studiemedicin

  • Har aktiv hjertesygdom, defineret som:

    1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder efter den første dato for undersøgelsesbehandlingen.
    2. Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmiske medicin (undtagen atrieflimren, der er godt kontrolleret med antiarytmisk medicin); historie med forlænget QT-interval.
    3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller større kongestiv hjerteinsufficiens, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion på < 40 %.
  • Har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk tryk >90 mmHg trods optimal medicinsk behandling)
  • Har arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), lungeemboli inden for 4 måneder før start af studiemedicin.
  • Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable
  • Aktiv infektion højere end National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0 grad 2, der kræver systemisk terapi.
  • Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
  • Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
  • Har krampeanfald, der kræver medicin.
  • Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner
  • Har kendt symptomatisk metastatisk centralnervesystem (CNS) og/eller meningeale tumorer. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (patienten er >2 måneder fra den endelige behandling, har en negativ billeddiagnostisk undersøgelse inden for 4 uger efter undersøgelsens start og er klinisk stabil - eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline - mht. tumoren på tidspunktet for studiestart). Desuden må patienten ikke gennemgå akut steroidbehandling eller nedtrapning (kronisk steroidbehandling er acceptabel, forudsat at dosis er stabil i 1 måned før og efter screening af radiografiske undersøgelser). Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
  • Har en historie med organallotransplantation.
  • Har tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse af CTCAE grad 3 eller højere inden for 4 uger efter start af studiemedicin.
  • Har ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
  • Har nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse.
  • Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren.
  • Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
  • Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
  • Dehydrering af NCI-CTCAE version 5.0 grad 1 eller højere. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
  • Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
  • Har en historie med stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
  • Har sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patientens sikkerhed og hans eller hendes overholdelse af undersøgelsen i fare.
  • Har interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke.
  • Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.