Avelumab como agente único en cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado en pacientes no aptos para cisplatino. El estudio ARIES (ARIES)

Criterios de inclusión:

• • Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado por escrito para el ensayo. Consentimiento informado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

  • Ser Paciente hombre o mujer ≥18 años de edad al día de la firma del consentimiento informado.
  • Tener diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer urotelial de la pelvis renal, uréter, vejiga o uretra. Se permiten tanto las histologías de células transicionales como las mixtas de células transicionales/no transicionales, pero el carcinoma de células transicionales debe ser la histología predominante. No se permiten sujetos con cáncer no urotelial de las vías urinarias.
  • Tener enfermedad medible o no medible según los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
  • Tener expresión inmunohistoquímica de PD-L1 ≥ 5 % en células tumorales en biopsias tumorales archivadas.
  • Tener un estado funcional de ≤2 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), evaluado dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
  • Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje al sujeto cómo lograr un control de la natalidad adecuado. Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última administración del tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método recomendado por un médico (o combinación de métodos) según el estándar de atención.
  • Respetar los criterios de no apto para cisplatino, definidos si al menos una de estas características está presente:
• 1. Estado de rendimiento ECOG = 2;
• Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min;
• Neuropatía periférica o pérdida auditiva de grado 2 o peor;

• Tratamiento previo con cisplatino con intención adyuvante en seis meses antes de la progresión de la enfermedad.

  • Demostrar una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido);
• Bilirrubina total ≤1∙5 × el límite superior de lo normal (ULN); o Bilirrubina directa <LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5xLSN;
• alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), niveles ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado);
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1∙5 × ULN. Los sujetos tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar si no existe evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local;
• Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3, hemoglobina >9 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos >1.500/mm3;
• Límite de fosfatasa alcalina ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas).
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local);
• Prueba de embarazo: prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• • Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.

  • Ha recibido tratamiento previo con avelumab.
  • Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1, o con un agente dirigido a otro receptor de células T co-inhibidor (p. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 5.0 Grado ≥ 3).
  • Ha recibido tratamiento previo por cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado.
  • Tiene una neoplasia maligna anterior o concurrente conocida que está progresando o requiere tratamiento activo y es distinta en el sitio primario o la histología del cáncer urotelial dentro de los 5 años antes de la aleatorización.

Excepciones cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Un historial de cáncer de próstata que se identificó incidentalmente después de una cistoprostatectomía por cáncer de vejiga es aceptable, siempre que se cumplan los siguientes criterios:

• Etapa T2N0M0 o inferior;
• Puntuación de Gleason ≤ 6,

• PSA indetectable.

  • Tiene un procedimiento quirúrgico importante, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

  • Tiene una enfermedad cardíaca activa, definida como:

    1. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de la terapia del estudio.
    2. Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular bien controlada con medicamentos antiarrítmicos); antecedentes de prolongación del intervalo QT.
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 %.
  • Tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo)
  • Tiene eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar dentro de los 4 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
  • Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
  • Infección activa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0 grado 2 que requiere terapia sistémica.
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
  • Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
  • Tiene un trastorno convulsivo que requiere medicación.
  • Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
  • Tiene tumores metastásicos conocidos del sistema nervioso central (SNC) y/o meníngeos sintomáticos. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (el paciente está > 2 meses desde la terapia definitiva, tiene un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio y está clínicamente estable, cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base, con respecto a el tumor en el momento del ingreso al estudio). Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable siempre que la dosis sea estable durante 1 mes antes y después de los estudios radiográficos de detección). Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
  • Tiene antecedentes de aloinjerto de órganos.
  • Tiene evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico de grado CTCAE 3 o superior dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio.
  • Tiene una herida que no cicatriza, una úlcera o una fractura ósea.
  • Tiene insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el Patrocinador.
  • Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
  • Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
  • Deshidratación de NCI-CTCAE versión 5.0 grado 1 o superior. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
  • Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
  • Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
  • Tiene antecedentes de abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
  • Tiene enfermedad o condiciones médicas que son inestables o podrían poner en peligro la seguridad del paciente y su cumplimiento en el estudio.
  • Tiene enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
  • Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.