Avelumab jako jediná látka u metastatického nebo lokálně pokročilého uroteliálního karcinomu u pacientů nevhodných pro cisplatinu. Studie ARIES (ARIES)

Kritéria pro zařazení:

• • Být schopen porozumět a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas se studiem. Informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.

  • Být pacientem nebo pacientkou ve věku ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
  • Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu uroteliálního karcinomu ledvinné pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice. Histologie z přechodných buněk i smíšené přechodné/nepřechodné buňky jsou povoleny, ale převládající histologií musí být karcinom přechodných buněk. Subjekty s neuroteliální rakovinou močových cest nejsou povoleny.
  • Mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.
  • Mít imunohistochemickou expresi PD-L1 ≥ 5 % na nádorových buňkách v archivovaných biopsiích nádoru.
  • Mít výkonnostní stav ≤2 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), jak bylo vyhodnoceno během 10 dnů před zahájením léčby.
  • Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců.
  • Žena ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu do alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů po posledním podání léčby avelumabem, pokud existuje riziko početí. Adekvátní antikoncepce je ve studii definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče.
  • Respektujte kritéria nezpůsobilosti cisplatiny definovaná, pokud je přítomna alespoň jedna z těchto charakteristik:
• 1. ECOG-Performance status = 2;
• Clearance kreatininu < 60 ml/min;
• periferní neuropatie nebo ztráta sluchu 2. nebo horšího stupně;

• Předchozí léčba cisplatinou pro adjuvantní záměr šest měsíců před progresí onemocnění.

  • Prokázat adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků provedených do 7 dnů od zahájení studijní léčby:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (možná podána transfuze);
• Celkový bilirubin ≤1∙5 × horní hranice normy (ULN); nebo Přímý bilirubin < ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu >1,5xULN;
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST), hladiny ≤ 2,5 × ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater);
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1∙5 × ULN. Subjektům, kteří jsou terapeuticky léčeni činidlem, jako je warfarin nebo heparin, bude umožněna účast, pokud neexistuje žádný předchozí důkaz základní abnormality v koagulačních parametrech. Bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení, dokud nebudou INR a PTT stabilní na základě měření před dávkou, jak je definováno v místním standardu péče;
• Počet krevních destiček ≥100 000/mm3, hemoglobin >9 g/dl, absolutní počet neutrofilů >1 500/mm3;
• Limit alkalické fosfatázy ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami).
• Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody);
• Těhotenský test: negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

• • Má onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.

  • Podstoupil předchozí léčbu avelumabem.
  • Podstoupil předchozí terapii látkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v 5.0 stupeň ≥ 3).
  • Podstoupil předchozí léčbu metastatického nebo lokálně pokročilého uroteliálního karcinomu.
  • Má známou předchozí nebo souběžnou malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu a je odlišná v primární lokalizaci nebo histologii od uroteliálního karcinomu během 5 let před randomizací.

Výjimkou je karcinom děložního čípku in situ nebo bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií. Anamnéza rakoviny prostaty, která byla náhodně zjištěna po cystoprostatektomii pro rakovinu močového měchýře, je přijatelná za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria:

• Stupeň T2N0M0 nebo nižší;
• Gleasonovo skóre ≤ 6,

• PSA nezjistitelné.

  • Má velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace

  • Má aktivní srdeční onemocnění, definované jako:

    1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od prvního data studijní terapie.
    2. Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace), atrioventrikulární blokáda vysokého stupně nebo jiné srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickou medikací); anamnéza prodloužení QT intervalu.
    3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory < 40 %.
  • Má nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický tlak >90 mmHg i přes optimální léčbu)
  • Má arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolie během 4 měsíců před zahájením studijní medikace.
  • Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5.0 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
  • Aktivní infekce vyšší než National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 stupeň 2 vyžadující systémovou léčbu.
  • Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
  • Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
  • Má záchvatové onemocnění vyžadující léky.
  • Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
  • Má známé symptomatické metastatické nádory centrálního nervového systému (CNS) a/nebo meningeální nádory. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (pacient je > 2 měsíce od definitivní terapie, má negativní zobrazovací studii do 4 týdnů od vstupu do studie a je klinicky stabilní – jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu – s ohledem na nádor v době vstupu do studie). Pacient také nesmí podstupovat akutní terapii steroidy nebo postupné snižování dávky (chronická terapie steroidy je přijatelná za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu 1 měsíce před a po screeningových radiografických studiích). Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
  • Má anamnézu orgánového aloštěpu.
  • Má důkaz nebo anamnézu krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda CTCAE stupně 3 nebo vyšší během 4 týdnů od začátku studijní medikace.
  • Má nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.
  • Má selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
  • Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se sponzorem.
  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
  • Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
  • Dehydratace NCI-CTCAE verze 5.0 stupeň 1 nebo vyšší. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
  • Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
  • Má v anamnéze zneužívání návykových látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální stavy, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
  • Má nemoc nebo zdravotní stav, který je nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování ve studii.
  • Má intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
  • Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.