Avelumab als enig middel bij gemetastaseerde of lokaal gevorderde urotheelkanker bij patiënten die niet geschikt zijn voor cisplatine. De ARIES-studie (ARIES)

Inclusiecriteria:

• • In staat zijn om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen. Geïnformeerde toestemming verkregen vóór eventuele studiespecifieke procedures.

  • Mannelijke of vrouwelijke patiënt ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
  • Heb een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van urotheelkanker van het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urethra. Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscelhistologieën zijn toegestaan, maar overgangscelcarcinoom moet de overheersende histologie zijn. Proefpersonen met niet-urotheliale kanker van de urinewegen zijn niet toegestaan.
  • Meetbare of niet-meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-criteria (RECIST), versie 1.1.
  • Heb immunohistochemische expressie van PD-L1 ≥ 5% op tumorcellen in gearchiveerde tumorbiopten.
  • Een prestatiestatus hebben van ≤2 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), zoals beoordeeld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
  • Heb een levensverwachting van minimaal 6 maanden.
  • Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de proefpersoon te adviseren hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste behandeling met avelumab als er een risico op conceptie bestaat. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard.
  • Respecteer de criteria voor cisplatine-ongeschiktheid, gedefinieerd als ten minste een van deze kenmerken aanwezig is:
• 1. ECOG-prestatiestatus = 2;
• Creatinineklaring < 60 ml/min;
• Graad 2 of erger perifere neuropathie of gehoorverlies;

• Eerdere behandeling met cisplatine als adjuvante intentie in zes maanden vóór progressie van de ziekte.

  • Demonstreer een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten, uitgevoerd binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd);
• Totaal bilirubine ≤1∙5 × de bovengrens van normaal (ULN); of Direct bilirubine < ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5xULN;
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST), niveaus ≤ 2,5 x ULN of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN (voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever);
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1∙5 × ULN. Proefpersonen die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen als er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR en PTT stabiel zijn op basis van een pre-dosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard;
• Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3, hemoglobine >9 g/dl, absoluut aantal neutrofielen >1.500/mm3;
• Limiet alkalische fosfatase ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN voor patiënten met levermetastasen).
• Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode);
• Zwangerschapstest: negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening op vruchtbare vrouwen.

Uitsluitingscriteria:

• • Heeft een ziekte die geschikt is voor lokale therapie met curatieve intentie.

  • Eerder is behandeld met avelumab.
  • Eerder is behandeld met een anti-PD-1- of anti-PD-L1-middel, of met een middel dat is gericht op een andere co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v 5.0 Graad ≥ 3).
  • Eerder is behandeld voor gemetastaseerde of lokaal gevorderde urotheelkanker.
  • Heeft een bekende eerdere of gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist en binnen 5 jaar vóór randomisatie qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van urotheelkanker.

Uitzonderingen baarmoederhalskanker in situ of basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatief is behandeld. Een voorgeschiedenis van prostaatkanker die incidenteel werd vastgesteld na cystoprostatectomie voor blaaskanker is acceptabel, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Fase T2N0M0 of lager;
• Gleason-score ≤ 6,

• PSA niet detecteerbaar.

  • Heeft een grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie

  • Heeft een actieve hartaandoening, gedefinieerd als:

    1. Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na de eerste datum van de onderzoekstherapie.
    2. Voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie), hooggradig atrioventriculair blok of andere hartritmestoornissen die anti-aritmica vereisen (behalve atriumfibrilleren die goed onder controle is met anti-aritmica); geschiedenis van verlenging van het QT-interval.
    3. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of hoger congestief hartfalen, of linkerventrikelejectiefractie van < 40%.
  • Heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische druk >90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
  • Heeft arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie binnen de 4 maanden vóór aanvang van de studiemedicatie.
  • Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 5.0 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar
  • Actieve infectie hoger dan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0 graad 2 die systemische therapie vereist.
  • Bekende geschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
  • Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is).
  • Heeft epileptische stoornis waarvoor medicatie nodig is.
  • Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
  • Heeft bekende symptomatische gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of meningeale tumoren. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (de patiënt is >2 maanden verwijderd van de definitieve therapie, heeft een negatief beeldvormend onderzoek binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek en is klinisch stabiel - alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde - met betrekking tot de tumor op het moment van binnenkomst in het onderzoek). Ook mag de patiënt geen acute corticosteroïdentherapie ondergaan of afbouwen (chronische corticosteroïdentherapie is acceptabel op voorwaarde dat de dosis stabiel is gedurende 1 maand vóór en na screening op radiografische onderzoeken). Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
  • Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantaat.
  • Heeft bewijs of geschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding van CTCAE graad 3 of hoger binnen 4 weken na aanvang van de studiemedicatie.
  • Heeft een niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
  • Heeft nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is.
  • Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de sponsor.
  • Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
  • Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); B. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; C. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
  • Dehydratie van NCI-CTCAE versie 5.0 graad 1 of hoger. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
  • Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
  • Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
  • Heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
  • Ziekte of medische aandoeningen heeft die instabiel zijn of de veiligheid van de patiënt en zijn of haar medewerking aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
  • Heeft interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming.
  • Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.