Avelumab come agente singolo nel carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato in pazienti non idonei al cisplatino. Lo studio ARIES (ARIES)

Criterio di inclusione:

• • Essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto per la sperimentazione. Consenso informato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

  • Essere Paziente maschio o femmina di età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato.
  • Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro uroteliale della pelvi renale, dell'uretere, della vescica o dell'uretra. Sono consentite istologie sia a cellule transizionali che a cellule miste transizionali/non transizionali, ma il carcinoma a cellule transizionali deve essere l'istologia predominante. Non sono ammessi soggetti con tumore non uroteliale delle vie urinarie.
  • Avere una malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei criteri dei tumori solidi (RECIST), versione 1.1.
  • Avere un'espressione immunoistochimica di PD-L1 ≥ 5% sulle cellule tumorali nelle biopsie tumorali archiviate.
  • Avere un performance status di ≤2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), come valutato entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  • Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
  • Il soggetto di sesso femminile in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se esiste il rischio di concepimento. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura.
  • Rispettare i criteri Cisplatin-unfit, definiti se è presente almeno una di queste caratteristiche:
• 1. ECOG-Performance status = 2;
• Clearance della creatinina < 60 ml/min;
• Neuropatia periferica o perdita dell'udito di grado 2 o peggiore;

• Precedente trattamento con cisplatino per intento adiuvante in sei mesi prima della progressione della malattia.

  • Dimostrare un'adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni come valutato dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (possibile trasfusione);
• Bilirubina totale ≤1∙5 × il limite superiore della norma (ULN); o Bilirubina diretta < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5xULN;
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), livelli ≤ 2,5 × ULN o livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN (per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato);
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1∙5 × ULN. I soggetti che sono trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare se non esistono prove precedenti di un'anomalia sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale;
• Conta piastrinica ≥100.000/mm3, emoglobina >9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili >1.500/mm3;
• Limite di fosfatasi alcalina ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
• Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale);
• Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

• • Presenta una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.

  • Ha ricevuto un precedente trattamento con avelumab.
  • Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1, o con un agente diretto verso un altro recettore delle cellule T co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, comprese reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v 5.0 Grado ≥ 3).
  • - Ha ricevuto un precedente trattamento per carcinoma uroteliale metastatico o localmente avanzato.
  • - Ha un tumore maligno precedente o concomitante noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ed è distinto nel sito primario o nell'istologia dal cancro uroteliale entro 5 anni prima della randomizzazione.

Eccezioni cancro cervicale in situ o carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa. Una storia di cancro alla prostata che è stata identificata incidentalmente dopo cistoprostatectomia per cancro alla vescica è accettabile, a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

• Stadio T2N0M0 o inferiore;
• Punteggio di Gleason ≤ 6,

• PSA non rilevabile.

  • Ha una procedura chirurgica importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

  • Ha una malattia cardiaca attiva, definita come:

    1. Infarto del miocardio o angina pectoris instabile entro 6 mesi dalla prima data della terapia in studio.
    2. Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT.
    3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%.
  • Ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
  • - Ha eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare nei 4 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio.
  • Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
  • Infezione attiva superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5.0 di grado 2 del National Cancer Institute che richiede una terapia sistemica.
  • Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
  • Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
  • Ha un disturbo convulsivo che richiede farmaci.
  • La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
  • Ha conosciuto metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o tumori meningei. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (il paziente è >2 mesi dalla terapia definitiva, ha uno studio di imaging negativo entro 4 settimane dall'ingresso nello studio ed è clinicamente stabile - eventuali sintomi neurologici sono tornati al basale - rispetto a il tumore al momento dell'ingresso nello studio). Inoltre, il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta oa riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile a condizione che la dose sia stabile per 1 mese prima e dopo gli studi radiografici di screening). Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
  • Ha una storia di allotrapianto d'organo.
  • Ha evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado CTCAE 3 o superiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
  • Presenta ferite, ulcere o fratture ossee che non guariscono.
  • Ha insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
  • - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
  • Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
  • Uso corrente di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
  • Disidratazione di NCI-CTCAE versione 5.0 grado 1 o superiore. Precedente trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
  • Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
  • Ha una storia di abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
  • Ha una malattia o condizioni mediche instabili o che potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
  • Ha una malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
  • È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.