Avelumab como agente único em câncer urotelial metastático ou localmente avançado em pacientes impróprios para cisplatina. O Estudo ARIES (ARIES)

Critério de inclusão:

• • Ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado por escrito para o estudo. Consentimento informado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.

  • Ser paciente do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
  • Ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer urotelial da pelve renal, ureter, bexiga ou uretra. Ambas as histologias de células transicionais e mistas transicionais/não transicionais são permitidas, mas o carcinoma de células transicionais deve ser a histologia predominante. Indivíduos com câncer não urotelial do trato urinário não são permitidos.
  • Ter doença mensurável ou não mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1.
  • Têm expressão imuno-histoquímica de PD-L1 ≥ 5% em células tumorais em biópsias tumorais arquivadas.
  • Ter um status de desempenho ≤2 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), conforme avaliado 10 dias antes do início do tratamento.
  • Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o sujeito sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino ao longo do estudo e por pelo menos 30 dias após a última administração do tratamento com avelumabe se houver risco de concepção. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento.
  • Respeite os critérios de inaptidão para Cisplatina, definidos se pelo menos uma destas características estiver presente:
• 1. Status de desempenho ECOG = 2;
• Depuração de creatinina < 60 ml/min;
• Neuropatia periférica ou perda auditiva de grau 2 ou pior;

• Tratamento prévio com cisplatina para intenção adjuvante em seis meses antes da progressão da doença.

  • Demonstrar função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliado pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido);
• Bilirrubina total ≤1∙5 × o limite superior do normal (LSN); ou Bilirrubina direta < LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN;
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), níveis ≤ 2,5 × LSN ou níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN (para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado);
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1∙5 × LSN. Indivíduos tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar se não houver evidência prévia de uma anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. Monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR e PTT estejam estáveis ​​com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento;
• Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3, hemoglobina >9 g/dl, contagem absoluta de neutrófilos >1.500/mm3;
• Limite de fosfatase alcalina ≤2∙5 × LSN (≤5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas).
• Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local);
• Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• • Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.

  • Recebeu tratamento anterior com avelumabe.
  • Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1 ou anti-PD-L1, ou com um agente direcionado a outro receptor coinibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
  • Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v 5.0 Grau ≥ 3).
  • Recebeu tratamento anterior para câncer urotelial metastático ou localmente avançado.
  • Tem uma malignidade anterior ou concomitante conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo e é distinta no local primário ou na histologia do câncer urotelial dentro de 5 anos antes da randomização.

Exceções câncer cervical in situ ou carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa. Uma história de câncer de próstata que foi identificada acidentalmente após cistoprostatectomia para câncer de bexiga é aceitável, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:

• Estágio T2N0M0 ou inferior;
• Pontuação de Gleason ≤ 6,

• PSA indetectável.

  • Tem procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo

  • Tem doença cardíaca ativa, definida como:

    1. Infarto do miocárdio ou angina pectoris instável dentro de 6 meses da primeira data da terapia do estudo.
    2. História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto para fibrilação atrial que é bem controlada com medicamentos antiarrítmicos); história de prolongamento do intervalo QT.
    3. Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%.
  • Tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão diastólica >90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
  • Tem eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar nos 4 meses anteriores ao início da medicação do estudo.
  • Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
  • Infecção ativa maior do que o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 5.0 grau 2 que requer terapia sistêmica.
  • História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
  • Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
  • Tem distúrbio convulsivo que requer medicação.
  • A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
  • Tem conhecido metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e/ou tumores meníngeos. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(o paciente está > 2 meses desde a terapia definitiva, tem um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo e está clinicamente estável - quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base - com relação a o tumor no momento da entrada no estudo). Além disso, o paciente não deve estar sob terapia aguda com esteróides ou redução gradual (a terapia crônica com esteróides é aceitável, desde que a dose seja estável por 1 mês antes e após estudos radiográficos de triagem). Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
  • Tem história de aloenxerto de órgão.
  • Tem evidência ou história de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico de grau CTCAE 3 ou superior dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo.
  • Tem ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
  • Tem insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador.
  • Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
  • Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
  • Desidratação de NCI-CTCAE versão 5.0 grau 1 ou superior. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
  • Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
  • Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
  • Tem um histórico de abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
  • Tem doença ou condições médicas que são instáveis ​​ou podem comprometer a segurança do paciente e sua adesão ao estudo.
  • Tem doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
  • Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.