難治性医原性食道狭窄症のためのコラゲナーゼ クロストリジウム ヒストリチカム

難治性の医原性食道狭窄に対するコラゲナーゼ クロストリジウム ヒストリチカム (XiapexR) の局所注射: 非盲検パイロット研究。

1. 研究の目的

   コラゲナーゼ クロストリジウム ヒストリチクム (XiapexR) を食道狭窄に注入した後、24 時間後に拡張を行うと、難治性の食道吻合部狭窄を有する患者の転帰が、拡張のみ (標準治療) と比較して改善するかどうかを調査すること。

2. 評価の終点と時点

一次結果測定:

6 か月間に必要な拡張の繰り返し回数。

二次結果の測定:

1. 最初の反復拡張までの時間
2. 合併症率。
3. 嚥下障害スコア (0: 嚥下障害なし、通常の食事を食べることができる; 1: 中等度の通過: いくつかの固形食品を食べることができる; 2: 通過不良: 半固形食品のみを食べることができる; 3: 通過が非常に悪い: 液体を飲み込むことができるのみ; 4: 通過なし: 何も飲み込めない) 5 一般情報

3.1 捜査官

Dr. Pieter Hindryckx 教授 ゲント大学病院消化器科 Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Dr. Danny De Looze ゲント大学病院消化器科 Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate ゲント大学病院消化器科 David.tate@uzgent.be

3.2 スポンサー

ゲント大学病院、ベルギー消化器内視鏡学会の助成金。

3.3 研究に関与した部門/研究所

消化器科 ゲント大学病院、コーニール ヘイマンスラーン 10 9000 ゲント

4 はじめに

良性食道狭窄の主な原因は、炎症性（逆流性疾患、好酸球性食道炎、腐食性…）または医原性（放射線照射後、内視鏡的（サブ）粘膜切除後、ラジオ波焼灼後、吻合…）です。 ほとんどの食道狭窄は、内視鏡によるバルーン拡張によく反応します。 それにもかかわらず、患者の 3 分の 1 以上が、最初の 1 年以内に拡張後に再発症状を発症します (1)。

特に医原性の狭窄は治療が難しく、嚥下障害の長期的な軽減を得るために複数回の拡張セッションが必要になることがよくあります (2, 3)。 コッホマン基準によると、難治性狭窄は、食道管腔直径の瘢痕性または線維性狭窄として定義され、嚥下障害の臨床症状をもたらし、解剖学的問題を5回の拡張セッションで少なくとも14mmの直径に正常に修復することができない. 2週間間隔で（4）。 再発性狭窄は、14 mm の目標直径が達成された後、4 週間満足な管腔直径を維持することができない、瘢痕性または線維性の狭窄として定義されます (4)。 これらの狭窄を管理するためにいくつかのオプション (ステント留置、コルチコステロイドの病巣内注射、ニードル ナイフによる切開) が提案されていますが、成功率はさまざまです (5)。 かなりの割合の患者が、最終的にセルフブジーナージュまたは手術が必要になります (5)。

結論として、食道の医原性狭窄の治療は依然として臨床医にとっての課題であり、繰り返しの拡張および/または侵襲的手術を避けるために、この状態に苦しむ患者を管理するための新しいアプローチに対する満たされていないニーズがあります。

XiapexR は、デュピュイトラン病およびペイロニー病の管理用に承認された局所注射可能なコラゲナーゼです (6、7)。 Xiapex は、コラーゲンを分解する細菌 Clostridium histolyticum によって生成される酵素である 2 つのコラゲナーゼの混合物です。 局所注射の約 24 時間後、コラーゲン線維は強度を失い、操作によって簡単に壊れてしまいます。 この治療法は、デュピュイトラン病の管理において画期的なものであり、大多数の患者で手術を回避しています (6)。

局所注射後、コラゲナーゼは大量に血流に到達せず、プロテアーゼによって分解されるまで注射点に留まると推定されます. その結果、副作用はまれであり、ほとんどの場合、リンパ節腫脹 (リンパ節の腫れ)、かゆみ、痛み、浮腫、および出血 (例えば、あざや斑点の形で) を含む注射部位反応です。 アレルギー反応は、患者の 1% 未満で見られます (8)。

XiapexR は、難治性尿道狭窄の有望な治療法として提案されていますが、難治性 GI 狭窄で評価されたことはありません (9)。

5 本研究

5.1 研究デザイン

ヒストリカル コントロール コホートを使用したオープン パイロット スタディの概念実証。

5.2 投薬

5.2.1 組成と投与量

1 バイアル (0.9 mg) の xiapex を 3 ml の溶解剤 (これも会社が提供) に入れ、線維性狭窄内の 4 つの象限に分割します。

5.2.2 プロデューサー

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp スイス

5.2.3 ディストリビューター

スウェーデンのオーファン Biovitrum AB SE-112 76 ストックホルム スウェーデン

5.2.4 パッケージング

Xiapex 粉末は、ゴム栓、アルミニウム シール、およびフリップオフ キャップ (ポリプロピレン) を備えた透明なガラス バイアル (3 ml、タイプ I ガラス) で提供されます。 溶媒：ゴム栓、アルミニウムシール、フリップオフキャップ（ポリプロピレン）を備えた透明なガラスバイアル（5ml、タイプIガラス）に3mlの溶液が入っています。

5.2.5 管理方法

院内注射。

5.2.6 ラベル付け

Xiapex は商品化された製品であり、市販のラベルが使用されます。 次の情報を含む研究ラベルが投薬に適用されます（元のラベルを覆い隠しません）。

5.2.7 保管条件

冷蔵庫（2℃～8℃）で保管してください。 凍結しないでください。

5.2.8 薬の既知の副作用

局所注射後、コラゲナーゼはかなりの量で血流に到達せず、プロテアーゼによって分解されるまで大部分が注射点にとどまると推定されます. その結果、副作用はまれであり、ほとんどの場合、リンパ節腫脹 (リンパ節の腫れ)、かゆみ、痛み、浮腫、および出血 (例えば、あざや斑点の形で) を含む注射部位反応です。 アレルギー反応が見られる患者は 1% 未満 薬剤の説明責任

5.2.9 薬物の説明責任

薬物の説明責任は文書化されます。

5.3 科目

5.3.1 被験者数

活動群: 医原性食道狭窄を呈する 10 人の患者。 コントロール グループ: 当センターで医原性吻合部狭窄に対して 12 ～ 15 mm の内視鏡的バルーン拡張を受けた 40 人の連続した患者からなる歴史的コホート。

5.3.2 包含基準

患者は 18 ～ 90 歳です 患者は医原性食道狭窄によって引き起こされる嚥下障害を患っています 狭窄は内視鏡的拡張に適しています 患者は同じ狭窄に対して以前に少なくとも 1 回の内視鏡的拡張を受けています 患者は ICF に署名しています

5.3.3 除外基準 患者はオランダ語に堪能ではない

5.3.4 科目の入れ替え

研究に参加できない患者は、内視鏡による拡張のみからなる標準治療を受けます。 実験開始時に、治験薬を 1 回だけ院内投与する。 したがって、研究の早期脱落（6か月前）は、患者のさらなる標準治療に影響を与えません。

5.3.5 被験者に対する制限と禁止事項

• -患者は胃内視鏡検査の前に少なくとも8時間絶食する必要があります
• 抗凝固薬を服用している患者は、担当医の推奨に従って治療を中断する必要があります (Prof dr. Pieter Hindryckx または prof dr Danny De Looze)

5.3.6 被験者にとって考えられる利点とリスク

研究への参加により、医原性食道狭窄に対する反復拡張の必要性が少なくなる可能性があります (不明)。

すべての拡張は、最も経験豊富な手であっても、穿孔のリスクを伴います. 研究に照らして、追加の拡張は実行されません。 治験薬の局所注射が穿孔のリスクを増大させるかどうかは不明です。

すべての患者は、拡張後に慎重に監視されます（標準治療）。 臨床的に穿孔が疑われる場合は、確認のために CT スキャンを行います。 穿孔が確認された場合、内視鏡的ステント留置術が直ちに実施され、欠損をブリッジし、欠損の治癒を可能にします。 ほとんどの場合、ステントは 6 週間後に除去できます。 外科的介入が必要になることはめったにありません。

治験薬 (XiapexR) の副作用は非常に限定的であると予想されます。これは、治験薬が大量に血流に入ることはなく、血流中でプロテアーゼによって急速に分解されるためです。 局所反応（出血、腫れ、炎症）は理論上可能です。 すべての異物と同様に、Xiapex はアレルギー反応を誘発する可能性がありますが、これらは非常にまれなようです (文献に記載されているのは 1 つのケースのみ)。

6 手続き

6.1 手順

インフォームド コンセントの後、医原性食道狭窄を有する患者は、拡張前に狭窄への XiapexR 注射の局所注射による最初の食道鏡検査を受ける。 1 バイアル (0.9 mg) の xiapex を 3 ml の溶解剤 (これも会社から提供) に入れ、線維性狭窄内の 4 つの象限に分割します。 24 時間後、2 回目の食道鏡検査を行い、狭窄部を 12 ～ 15 mm バルーン拡張します (標準治療)。

過去のコホートは何の処置も受けませんが、結果データを得るために患者ファイルがレビューされます。 患者がまだ当科でフォローアップ中の場合は、ICFが取得されます。

6.2 フローチャート

• -7 日目から -1 日目まで: インフォームド コンセント
• 0 日目: 内視鏡検査、狭窄部への xiapex 注射 (4 象限、象限あたり 0.75ml または 0.25mg)
• +1 日目: 内視鏡検査、CRE バルーン拡張 12mm から最大 15mm
• +2 日目から 2 ヶ月目: 2 週間ごとに 3 日間のウィンドウで臨床評価 (電話による) (一次および二次結果の測定については上記を参照)
• 2 か月目から 6 か月目: 3 日間のウィンドウで 4 週間ごとの臨床評価 (電話による) (一次および二次結果の測定については上記を参照)

試用期間の予想される合計期間は 18 か月です。

7 無作為化/盲検化

これは非盲検試験であるため、該当しません。

8 先行および併用療法

抗凝固薬を服用している患者は、担当医の推奨に従って治療を中断する必要があります (Prof dr. Pieter Hindryckx または prof dr Danny De Looze)。

他のすべての前または併用薬は許可されています

9 有害事象の報告

略語のリスト AE Adverse Event CA 管轄当局 EC Ethics Committee SAE

有害事象（AE）

次の情報が記録されます。

• 有害事象の性質
• 発生および消失の日時
• 強度: 軽度、中等度または重度
• 頻度: 1 回、連続的または断続的
• 研究に関する決定: 継続または中止
• 治験薬との関係（下記参照）

ＡＥは、最初の薬物投与から試験終了まで記録される。

AEのために試験を中止した被験者、または重度または深刻なAEを経験した被験者には、特別な注意が払われます。

有害事象 (AE) の定義 医薬品を投与された患者または臨床調査対象者における不都合な医学的事象で、必ずしもこの治療と因果関係があるわけではありません。 したがって、有害事象（AE）は、医薬品（治験）製品に関連するかどうかにかかわらず、医薬品（治験）製品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候（異常所見を含む）、症状、または疾患である可能性があります。

重篤な有害事象 (SAE)

用量を問わず、次のような不都合な医学的事象:

• 死に至る
• 生命を脅かす
• 入院患者の入院または既存の入院の延長を必要とする、
• 永続的または重大な障害/無能力をもたらす、または
• 先天性異常/先天性欠損症です。

注: 迅速な報告が他の状況で適切かどうかを決定する際には、医学的および科学的判断を下す必要があります。たとえば、すぐに生命を脅かす、または死亡または入院につながるわけではないが、被験者を危険にさらす可能性がある、または防止するために介入が必要になる可能性がある重要な医療イベントなどです。上記の定義にリストされている結果の 1 つ。

予期しない有害事象 有害事象の性質または重症度が、該当する製品情報と一致していない (例: 未承認の治験薬の治験薬パンフレットまたは承認済み製品の添付文書/製品特性の概要)。

生命を脅かす 事象発生時に被験者が死亡の危険にさらされたあらゆる事象。それがより深刻な場合に死を引き起こした可能性のある出来事を指すものではありません。

薬物の使用に関連 有害事象は、その原因が可能である、可能性が高い、または決定的である場合、薬物の使用に関連していると見なされます。