Colagenasa Clostridium Histolyticum para estenosis esofágicas iatrogénicas refractarias

Inyección local de colagenasa clostridium histolyticum (XiapexR) para estenosis esofágicas iatrogénicas refractarias: un estudio piloto de etiqueta abierta.

1. Objetivo del estudio

   Investigar si la inyección intralesional con colagenasa de clostridium histolyticum (XiapexR) en la estenosis esofágica seguida de dilatación 24 horas después mejora el resultado de los pacientes con estenosis anastomótica esofágica refractaria en comparación con la dilatación sola (estándar de atención).

2. Punto(s) final(es) y punto(s) temporal(es) de la evaluación

Medida de resultado primaria:

Número de dilataciones repetidas que se requieren en un período de 6 meses.

Medidas de resultado secundarias:

1. tiempo para repetir la dilatación por primera vez
2. tasa de complicaciones.
3. Puntuación de disfagia (0: sin disfagia, capaz de comer una dieta normal; 1: paso moderado: capaz de comer algunos alimentos sólidos; 2: paso pobre: ​​capaz de comer solo alimentos semisólidos; 3: paso muy pobre: ​​capaz de tragar líquidos solamente; 4: sin paso: incapaz de tragar nada) 5 Información general

3.1 Investigador(es)

Prof. Dr. Pieter Hindryckx Departamento de Gastroenterología Hospital Universitario de Gante Pieter.Hindryckx@uzgent.be (+3293320726)

Prof. Dr. Danny De Looze Departamento de Gastroenterología Hospital Universitario de Gante Danny.delooze@uzgent.be

Dr. David Tate Departamento de Gastroenterología Hospital Universitario de Gante David.tate@uzgent.be

3.2 Patrocinador

Hospital Universitario de Gante, con una beca de la Sociedad Belga de Endoscopia Gastrointestinal.

3.3 Departamentos/laboratorios implicados en el estudio

Departamento de Gastroenterología Hospital Universitario de Gante, Corneel Heymanslaan 10 9000 Gante

4 Introducción

Las principales causas de las estenosis esofágicas benignas son inflamatorias (enfermedad por reflujo, esofagitis eosinofílica, cáusticas…) o iatrogénicas (posirradiación, posresección endoscópica de (sub)mucosa, posablación por radiofrecuencia, anastomótica…). La mayoría de las estenosis esofágicas responden bien a la dilatación endoscópica con balón. No obstante, más de un tercio de los pacientes desarrollan síntomas recurrentes después de la dilatación durante el primer año (1).

Las estenosis especialmente iatrogénicas pueden ser difíciles de tratar y, a menudo, requieren múltiples sesiones de dilatación para obtener un alivio a largo plazo de la disfagia (2, 3). De acuerdo con los criterios de Kochman, una estenosis refractaria se define como un estrechamiento cicatricial o fibrótico del diámetro luminal esofágico que produce síntomas clínicos de disfagia, con incapacidad para remediar con éxito el problema anatómico a un diámetro de al menos 14 mm durante 5 sesiones de dilatación. a intervalos de dos semanas (4). Una estenosis recurrente se define como un estrechamiento cicatricial o fibrótico con incapacidad para mantener un diámetro luminal satisfactorio durante cuatro semanas una vez que se ha alcanzado el diámetro objetivo de 14 mm (4). Se han propuesto varias opciones (colocación de stent, inyección intralesional de corticosteroides, incisión con bisturí) para manejar estas estenosis, con una tasa de éxito variable (5). Una proporción significativa de pacientes finalmente necesitará auto-bougienage o cirugía (5).

En conclusión, el tratamiento de las estenosis iatrogénicas esofágicas sigue siendo un desafío para los médicos y existe una necesidad insatisfecha de enfoques novedosos para tratar a los pacientes que padecen esta afección a fin de evitar las dilataciones repetidas y/o la cirugía invasiva.

XiapexR es una colagenasa inyectable localmente aprobada para el tratamiento de las enfermedades de Dupuytren y Peyronie (6, 7). Xiapex es una mezcla de dos colagenasas, enzimas producidas por la bacteria Clostridium histolyticum que descomponen el colágeno. Aproximadamente 24 horas después de la inyección local, las fibras de colágeno han perdido su fuerza y ​​pueden romperse fácilmente con la manipulación. Esta terapia ha supuesto un gran avance en el manejo de la enfermedad de Dupuytren, evitando la cirugía en la gran mayoría de los pacientes (6).

Después de la inyección local, las colagenasas no llegan al torrente sanguíneo en cantidades significativas y se supone que permanecen en gran medida en el punto de inyección hasta que las proteasas las descomponen. Como resultado, los efectos secundarios son poco frecuentes y suelen ser reacciones en el lugar de la inyección, como linfadenopatía (ganglios linfáticos inflamados), picazón, dolor, edema y sangrado (por ejemplo, en forma de hematomas o equimosis). Las reacciones alérgicas se observan en menos del 1% de los pacientes (8).

XiapexR se ha propuesto como un tratamiento prometedor para las estenosis uretrales refractarias, pero nunca se ha evaluado en estenosis gastrointestinales refractarias (9).

5 El presente estudio

5.1 Diseño del estudio

Estudio piloto abierto de prueba de concepto con una cohorte de control histórica.

5.2 Medicamentos

5.2.1 Composición y dosificación

Un vial (0,9 mg) de xiapex en 3 ml de disolvente (también proporcionado por la empresa) se dividirá en 4 cuadrantes dentro de la estenosis fibrótica

5.2.2 Productor

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Suiza

5.2.3 Distribuidor

Sueco Huérfano Biovitrum AB SE-112 76 Estocolmo Suecia

5.2.4 Embalaje

Xiapex polvo se suministra en un vial de vidrio transparente (3 ml, vidrio tipo I) con tapón de goma, precinto de aluminio y tapa flip-off (polipropileno). Disolvente: solución de 3 ml suministrada en un vial de vidrio transparente (5 ml, vidrio tipo I) con tapón de goma, precinto de aluminio y tapa flip-off (polipropileno).

5.2.5 Forma de administración

Inyección intraesional.

5.2.6 Etiquetado

Xiapex es un producto comercializado y se utilizará el etiquetado comercialmente disponible. Se aplicará una etiqueta de estudio al medicamento (sin ocultar la etiqueta original), con la siguiente información:

5.2.7 Condiciones de almacenamiento

Conservar en nevera (2°C - 8°C). No congelar.

5.2.8 Efectos secundarios conocidos del medicamento

Después de la inyección local, las colagenasas no llegan al torrente sanguíneo en cantidades significativas y se supone que permanecen en gran medida en el punto de inyección hasta que las proteasas las descomponen. Como resultado, los efectos secundarios son poco frecuentes y suelen ser reacciones en el lugar de la inyección, como linfadenopatía (ganglios linfáticos inflamados), picazón, dolor, edema y sangrado (por ejemplo, en forma de hematomas o equimosis). Las reacciones alérgicas se observan en menos del 1 % de los pacientes.

5.2.9 Responsabilidad por las drogas

Se documentará la responsabilidad por las drogas.

5.3 Los sujetos

5.3.1 Número de sujetos

Grupo activo: 10 pacientes con estenosis esofágica iatrogénica. Grupo control: Una cohorte histórica que consta de 40 pacientes consecutivos que recibieron una dilatación endoscópica con balón de 12-15 mm por una estenosis anastomótica iatrogénica en nuestro centro.

5.3.2 Criterios de inclusión

El paciente tiene entre 18 y 90 años El paciente sufre de disfagia causada por una estenosis esofágica iatrogénica La estenosis es susceptible de dilatación endoscópica El paciente se ha sometido al menos a 1 dilatación endoscópica previa por la misma estenosis El paciente ha firmado el ICF

5.3.3 Criterios de exclusión El paciente no habla holandés con fluidez

5.3.4 Sustitución de sujetos

Los pacientes que no puedan participar en el estudio recibirán el estándar de atención, que consiste únicamente en dilataciones endoscópicas. Solo se administra 1 administración intralesional del fármaco del estudio al comienzo del experimento. Por lo tanto, el abandono temprano del estudio (antes de los 6 meses) no afectará la atención estándar adicional del paciente.

5.3.5 Restricciones y prohibiciones para los sujetos

• El paciente necesita ayuno de al menos 8 horas antes de las gastroscopias.
• Los pacientes con medicación anticoagulante deben interrumpir el tratamiento de acuerdo con las recomendaciones del médico tratante (Prof dr. Pieter Hindryckx o el profesor Dr. Danny De Looze)

5.3.6 Posibles ventajas y riesgos para los sujetos

Es posible que la participación en el estudio resulte en una menor necesidad de dilataciones repetidas para las estenosis esofágicas iatrogénicas (desconocido).

Toda dilatación conlleva el riesgo de perforación, incluso en las manos más experimentadas. No se realizan dilataciones adicionales a la luz del estudio. Se desconoce si la inyección local del fármaco del estudio aumenta los riesgos de perforación.

Cada paciente es monitoreado cuidadosamente después de la dilatación (estándar de cuidado). Ante la sospecha clínica de perforación, se realiza una tomografía computarizada para su confirmación. En caso de perforación confirmada, se realiza inmediatamente la colocación de un stent endoscópico para cerrar el defecto, lo que permite la curación del defecto. La mayoría de las veces, el stent puede retirarse después de 6 semanas. Rara vez se necesita una intervención quirúrgica.

Se espera que los efectos secundarios del fármaco del estudio (XiapexR) sean muy limitados, ya que el fármaco del estudio no entra en el torrente sanguíneo en cantidades significativas y se degrada rápidamente en el torrente sanguíneo por las proteasas. Las reacciones locales (sangrado, hinchazón, inflamación) son teóricamente posibles. Como todas las sustancias extrañas, Xiapex puede inducir reacciones alérgicas, pero estas parecen ser muy raras (solo 1 caso descrito en la literatura).

6 Procedimientos

6.1 Procedimientos

Después del consentimiento informado, los pacientes con estenosis esofágica iatrogénica recibirán una primera esofagoscopia con inyección local de XiapexR en la estenosis antes de la dilatación. Un vial (0,9 mg) de xiapex en 3 ml de disolvente (también proporcionado por la empresa) se dividirá en 4 cuadrantes dentro de la estenosis fibrótica. Después de 24 horas, se realizará una segunda esofagoscopia para realizar la dilatación con balón de la estenosis de 12-15 mm (estándar de atención).

La cohorte histórica no se someterá a ningún procedimiento, pero se revisará su archivo de paciente para obtener datos de resultados. Se obtendrá ICF si el paciente aún está en seguimiento en nuestro departamento.

6.2 Diagrama de flujo

• Entre el día -7 al día -1: Consentimiento informado
• Día 0: endoscopia, inyección de xiapex en las estenosis (4 cuadrantes, 0,75 ml o 0,25 mg por cuadrante)
• Día +1: Endoscopia, dilatación con balón CRE de 12 mm a máx. 15 mm
• Día +2 al mes 2: evaluación clínica (por teléfono) cada 2 semanas con una ventana de 3 días (ver arriba para las medidas de resultado primarias y secundarias)
• Mes 2-mes 6: Evaluación clínica (por teléfono) cada 4 semanas con una ventana de 3 días (ver arriba para las medidas de resultado primarias y secundarias)

La duración total prevista del ensayo es de 18 meses.

7 Aleatorización/cegamiento

No aplicable, ya que se trata de un ensayo de etiqueta abierta.

8 Terapia previa y concomitante

Los pacientes con medicación anticoagulante deben interrumpir el tratamiento de acuerdo con las recomendaciones del médico tratante (Prof dr. Pieter Hindryckx o el profesor Dr. Danny De Looze).

Todos los demás medicamentos previos o concomitantes están permitidos.

9 Notificación de eventos adversos

Lista de abreviaturas AE Evento Adverso CA Autoridad Competente EC Comité de Ética SAE Evento Adverso Grave SSAR Sospecha de Reacción Adversa Grave SUSAR Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada

Eventos adversos (EA)

Se registrará la siguiente información:

• naturaleza del evento adverso
• fecha y hora de ocurrencia y desaparición
• intensidad: leve, moderada o grave
• frecuencia: única, continua o intermitente
• decisión sobre el estudio: continuación o retiro
• relación con el medicamento del estudio (ver más abajo)

Los EA se registrarán desde la primera administración del fármaco hasta el final del ensayo.

Se prestará especial atención a aquellos sujetos que hayan interrumpido el ensayo por un EA, o que hayan experimentado un EA grave o grave.

Definiciones de Evento Adverso (EA) Cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso (EA) puede ser cualquier signo (incluido un hallazgo anormal), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento (en investigación), esté o no relacionado con el medicamento (en investigación).

Evento adverso grave (SAE)

Cualquier acontecimiento médico adverso que, en cualquier dosis:

• resulta en la muerte
• es potencialmente mortal
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente,
• resulte en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o
• es una anomalía congénita/defecto de nacimiento.

Nota: Se debe ejercer el juicio médico y científico para decidir si la notificación acelerada es apropiada en otras situaciones, como eventos médicos importantes que pueden no poner en peligro la vida de inmediato o provocar la muerte u hospitalización, pero pueden poner en peligro al sujeto o pueden requerir una intervención para prevenir. uno de los resultados enumerados en la definición anterior.

Evento adverso inesperado Un evento adverso, cuya naturaleza o gravedad no es consistente con la información del producto aplicable (p. ej., el Folleto del investigador para un producto en investigación no aprobado o el prospecto/resumen de las características del producto para un producto aprobado).

Amenaza para la vida Cualquier evento en el que el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave.

Asociado al uso del fármaco Se considera evento adverso asociado al uso del fármaco si la atribución es posible, probable o definitiva.